从药理药动学角度看念珠菌病的治疗药物
本文摘录自年美国IDSA念珠菌指南
对于侵袭性真菌感染，目前全身应用的抗真菌药物共有4类：
多烯类：两性霉素B（AmB）脱氧胆酸盐、脂质体AmB、AmB脂质复合物（ABLC）、AmB胶体混悬剂（ABCD）；
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑；
棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净；
氟胞嘧啶。
两性霉素B（AmB）
大多数的AmB经验来自于脱氧酸盐制剂。三种可用于人体的AmB脂质剂型包括ABLC、ABCD和脂质体AmB，这些制剂与AmB脱氧酸盐的抗菌谱相同，但日剂量和毒性彼此不同。3种脂质剂型的AmB拥有不同的药理学特性和治疗相关不良事件发生率，在未经慎重考虑的情况下，不应互换使用。（①脂质剂型与普通剂型抗菌谱相同，但用量和毒性不同；②3种脂质剂型药学特性和不良反应发生率不同，一般不应互换使用。）
对大多数侵袭性念珠菌感染，AmB脱氧酸盐剂量通常为0.5-0.7mg/kg/d，但对不敏感的念珠菌，如光滑念珠菌、克柔念珠菌，其剂量应增至1mg/kg/d。通常，脂质剂型的AmB用于侵袭性真菌感染的剂量为3-5mg/kg/d。（剂量：与剂型、念珠菌种属有关）
AmB脱氧酸盐的主要严重不良反应是肾毒性，可导致50%以上用药者发生急性肾损伤，大多数病人可发生肾小管酸中毒。脂质剂型AmB较AmB脱氧胆酸盐价格昂贵，但肾毒性低。大多数人认为，除ABCD外的脂质剂型的AmB，输液相关反应较AmB脱氧胆酸盐少。（毒性：普通剂型肾毒性大，脂质剂型肾毒性小但价格贵）
目前，尚没有临床试验证明不同脂质剂型的AmB对药动学的影响和毒性差异。我们也没有看到AmB脂质剂型和AmB脱氧酸盐在临床疗效上的差别。由于脂质剂型经肾排泄减少，因此不能用于尿路感染，除此之外，我们并没有看到不适合使用脂质剂型的情况。
动物模型研究发现，脂质体AmB在CNS中有药动学和治疗优势。（脂质体AmB可用于中枢神经系统感染的治疗）
数据显示，AmB脱氧胆酸盐导致的肾毒性与死亡率增加6.6倍有关，这使得许多临床医生在确诊或可疑念珠菌病患者中使用AmB的脂质剂型，尤其是在高危环境如ICU中的患者。（普通剂型的肾毒性与死亡率有关，在高危患者中，许多医生使用脂质剂型）
三唑类
氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，对大多数念珠菌显示出相似的活性。每一种唑类药物对光滑念珠菌和克柔念珠菌的活性均不及其他念珠菌属。
所有的三唑类抗真菌药都会在一定程度上抑制细胞色素P酶。因此，在增加或撤药时，临床医生应仔细考虑对患者药物治疗方案的影响。
氟康唑：（疗效）多项大型临床试验显示，在治疗念珠菌血症方面，氟康唑与AmB脱氧胆酸盐疗效相当，并可考虑作为口咽部、食管和阴道念珠菌病，以及尿路感染的标准治疗。（吸收）氟康唑吸收良好，生物利用度接近90%，且吸收不受食物、胃内pH或疾病状态的影响。（分布）在所有唑类药物中，氟康唑最易渗透进入脑脊液和玻璃体，浓度可达到＞70%的血浆浓度。因此，氟康唑常被用于CNS和眼内念珠菌感染的治疗。氟康唑的尿浓度是血浆浓度的10-20倍，因此，是症状性膀胱炎的首选治疗方案。（剂量）对于侵袭性念珠菌感染，氟康唑应首剂mg（12mg/kg），此后每天维持剂量mg（6mg/kg）。高剂量（mg/d，12mg/kg）常被推荐用于敏感的光滑念珠菌感染，但并未经临床试验确证。（清除）氟康唑几乎完全经肾清除，因此，肌酐清除率＜50ml/min的患者，应减量使用。
伊曲康唑：仅有口服制剂（美国）。对该药治疗侵袭性念珠菌病的研究不多，通常用于粘膜念珠菌病，尤其是氟康唑治疗失败后的患者。（吸收）胃肠道吸收有个体差异，口服液较胶囊有更好的吸收。组胺受体拮抗剂和PPI可减少胶囊的吸收，而酸性饮料可增加吸收。胶囊剂与食物同服可增加吸收，但口服液在空腹时吸收更好。（剂量）口服剂型的成人剂量为mgtid*3d，然后mgqd或bid。
伏立康唑（口服）：在粘膜和侵袭性念珠菌病中显示有效。其临床应用主要是作为降阶梯口服治疗，用于克柔念珠菌和氟康唑耐药、伏立康唑敏感的光滑念珠菌感染。伏立康唑在脑脊液和玻璃体中的浓度可达＞50%血浆浓度，在这些部位感染的病例系列中，伏立康唑显示有效。伏立康唑在尿中无活性成分积聚，因此不应用于尿路念珠菌病。伏立康唑口服吸收良好，且不受胃内pH的影响，但与食物同服时吸收下降。成人推荐口服剂量为首剂mg（6mg/kg）×2次，维持-mg（3-4mg/kg），bid。
伏立康唑（静脉）：静脉使用的伏立康唑是与环糊精形成的复合物；推荐剂量为2次相隔12小时6mg/kg的负荷剂量后，维持3-4mg/kgq12h。在显著肾功能不全患者中，可能发生环糊精累积和肾毒性，因此，不推荐伏立康唑用于肌酐清除率＜50ml/min的患者。然而，回顾性观察伏立康唑用于肌酐清除率低于50ml/min的不同程度肾损害患者，并未发现毒性。口服伏立康唑不需要根据肾损害情况调整剂量，但它是唯一一个在轻中度肝功能不全患者中需要减量的唑类。
编码伏立康唑主要代谢酶的基因多态性导致其血浆浓度的差异。与伏立康唑的药物-药物相互作用十分普遍，在初始治疗和撤药时应考虑到。氟康唑耐药的念珠菌，伏立康唑尚未被系统性地研究，除克柔念珠菌外，目前不推荐应用。所有的三唑类药物都有特殊的副作用，但伏立康唑有一些独特的副作用，常常与伏立康唑高浓度有关，包括肝损伤、视觉副作用、光敏性、骨膜炎和CNS副作用。
泊沙康唑：没有主要治疗念珠菌病的适应症。其对念珠菌的体外活性与伏立康唑相似，但除粘膜念珠菌病外，临床数据尚不足以作出基于证据的推荐用于念珠菌病的治疗。泊沙康唑目前有缓释片剂、口服混悬液和静脉制剂。片剂按照mg*2次后mgqd。给药，能产生可预测的血药浓度和良好的药物暴露量，仅需每天1次给药。口服混悬液的生物利用度不可预测。静脉泊沙康唑剂量为mg*2次后mgqd。
艾沙康唑：是最近获批的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的体外抗念珠菌活性。最近完成的大型国际双盲试验比较了艾沙康唑和棘白菌素用于侵袭性念珠菌感染，初步分析认为，艾沙康唑没有满足非劣性的标准（基于个人交流，AStellasUS）。
棘白菌素类
卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净仅有静脉剂型。对于大多数念珠菌属，包括光滑念珠菌和克柔念珠菌，棘白菌素类的MIC都很低。然而，最近的病例系列已经描述了与光滑念珠菌耐药株治疗失败相关。近平滑念珠菌与其他念珠菌相比，对棘白菌素类有天然的较高的MIC，这使得近平滑念珠菌可能对棘白菌素类有较低的响应。
每一种药物都被研究用于食管念珠菌和侵袭性念珠菌病，并且均显示有效。在侵袭性念珠菌病治疗的随机试验中，对非中性粒细胞缺乏患者的合并分析显示，初始使用棘白菌素类治疗与生存优势相关。
所有棘白菌素类药物不良反应小。成人中的药理学特性相似，均为每天一次给药。除眼睛、CNS和尿液外，棘白菌素类在所有感染部位均可达到治疗浓度。主要的清除途径是非酶降解。在肾功能不全或透析患者中，均不需剂量调整。卡泊芬净和米卡芬净均有小部分肝代谢，但均不是细胞色素P酶的主要底物。卡泊芬净是唯一一个中重度肝功能不全时需要减量的棘白菌素类药物。常见的侵袭性真菌病静脉剂量方案如下：卡泊芬净首剂70mg，维持50mgqd；阿尼芬净首剂mg，维持mgqd；米卡芬净mgqd（不需要负荷剂量）。
氟胞嘧啶
除克柔念珠菌外，氟胞嘧啶对其他念珠菌显示出广谱抗真菌活性。在美国，氟胞嘧啶仅有口服剂型。该药半衰期短（2.4-4.8h），肾功能正常者的常规剂量为25mg/kgqid。氟胞嘧啶口服吸收良好（80-90%），大多数药物以原型（微生物活性）形式经尿排出；肾功能不全者需剂量调整。对CNS和眼渗透性高。浓度依赖性毒性可导致骨髓抑制和肝炎。
由于单药治疗时耐药发生率高，氟胞嘧啶常与其他抗真菌剂联合使用。在念珠菌感染中，氟胞嘧啶最常见的用法是与两性霉素B联合治疗顽固性感染，如念珠菌性心内膜炎、脑膜炎或眼内炎。偶尔可用于氟康唑耐药的光滑念珠菌导致的症状性泌尿道念珠菌病。
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