角膜会2016李炜教授EDA基因突
编者按
年5月，第15届全国角膜及眼表疾病学术大会暨第8届全国角膜屈光手术大会在济南举行。大会内容以角膜疾病为基础，囊括眼表相关疾病共8个专题。来自厦门大学眼科研究所、厦门大学附属厦门眼科中心的李炜教授，在本次会议中就一种新的睑板腺功能障碍相关性干眼动物模型——EDA基因突变鼠，向所有与会者进行了介绍。
专家简介李炜，眼科学教授，博士生导师。现任厦门大学医学院眼视光学系主任，中华医学会眼科学分会青年委员、基础研究发展委员会委员、角膜病学组委员；中华眼科杂志、中华实验眼科杂志、中华眼视光杂志通讯编委；PLOSONE杂志编委。先后承担10余项国家重大科学研究计划项目及省部级科研项目，主要从事角膜上皮干细胞、角膜组织工程、眼表与角膜病发病机理与治疗的基础与临床研究。已发表SCI论文50余篇，获得9项美国发明专利及4项中国发明专利，获得福建省科技进步一等奖、运盛青年科技奖、中华医学科技奖等奖项，为福建省杰出青年基金获得者，福建省科技创新领军人才。
睑板腺（MeibomianGland）
睑板腺埋藏于上下睑板之中，其开口位于睑缘，排出的脂质分泌物参与构成泪液的表层，可以防止泪液过度蒸发。
干眼的分类
干眼按临床类型，主要分为分泌减少型和蒸发过强型两种。其中，睑板腺分泌的脂质成分不足是内源性蒸发过强的原因之一。
睑板腺功能障碍(MGD)与干眼
睑板腺在维持泪膜稳定和眼表完整方面发挥重要作用。研究发现，超过60%干眼患者存在MGD，且MGD已经成为蒸发过强型干眼最常见的原因。然而，MGD导致干眼的病理生理过程并不清楚。因此，MGD动物模型便成了一种很好的研究手段。
MGD动物模型
目前，有关MGD的动物模型主要分为两大类：损伤或药物诱导的动物模型和基因突变或转基因鼠模型。通过损伤或药物诱导建立MGD动物模型的主要方法有：睑板腺开口烧灼、局部应用肾上腺素、全身应用异维甲酸、多氯联苯毒性。通过基因突变或转基因建立的MGD动物模型主要方法包括：ACAT-1基因突变、TNFR-相关因子6缺陷、C/EBP-α,-β基因突变、fattyacidtransportprotein4(FATP4)基因突变等。这些基因的改变可以表现为睑板腺发育异常、睑板腺萎缩、睑板腺营养不良[1-5]。
Tabby鼠，即X连锁外胚层发育不良鼠，其特点是存在自然发生的ectodysplasinA(EDA)基因突变并缺乏睑板腺发育[6,7]。李炜教授的课题组研究发现Tabby鼠的泪腺正常，水性泪液分泌正常，但泪膜破裂时间和体外泪液蒸发时间缩短。其角膜上皮微绒毛减少、缩短，结膜杯状细胞没有减少，MUC5AC和MUC5B基因表达增加。鳞状上皮化生的标志物K10以及SPRR1B在出生后4周开始在角膜上皮表达，并逐渐增加。由此可见，Tabby鼠可以作为一种MGD相关性干眼的动物模型，用来研究睑板腺对维持眼表健康的作用，还可以用于蒸发过强性干眼药物治疗的研究。
外异蛋白-A(EDA)
EDA，又叫做外异蛋白-A。EDA在腺泡间细胞中表达，而EDA受体在腺泡细胞中表达。研究发现，EDA在胚胎发育过程中发挥着重要的作用[8]，EDA基因变异可以引起诸如头发、牙齿、皮脂腺等外胚层组织的发育异常，眼部改变表现为睑板腺发育障碍、严重干眼、角膜新生血管[9]。
Tabby鼠与MGD
本研究采用患有外胚层发育不良综合症的EDA基因突变小鼠（Tabby鼠），通过探讨Tabby鼠睑板腺功能障碍引起的眼表病变的病理生理过程、评估Tabby鼠是否可以作为MGD相关的蒸发过强性干眼动物模型，观察了MGD对眼表的影响。结果发现：
1Tabby鼠的睑板腺发育
Tabby鼠缺乏睑板腺发育。
2Tabby鼠的角膜及眼表改变
在出生后8~16周，Tabby鼠逐步出现角膜上皮缺损、中央角膜基质层水肿、角膜新生血管以及角膜血管翳形成。
3角膜荧光素染色
Tabby鼠的角膜荧光染色随着年龄的增长逐渐增加。
4泪液分泌和泪膜破裂时间(TBUT)
Tabby鼠水性泪液分泌正常，但泪膜破裂时间和体外泪液蒸发时间缩短。泪腺组织学检查正常。
5体外泪液蒸发实验
Tabby鼠的泪液在体外形成结晶的时间明显缩短。
6Tabby鼠的角膜组织学改变
Tabby鼠的角膜上皮组织在10周时发生明显的角质化，12周时中央角膜上皮增厚，基质炎症细胞浸润，16周时有血管翳形成。
7角膜上皮细胞表面超微结构
Tabby鼠的角膜上皮微绒毛明显缩短、减少。
8杯状细胞的分布与功能
Tabby鼠的结膜杯状细胞没有减少，相反，杯状细胞特异性粘蛋白MUC5AC和MUC5B表达增加。
9Tabby鼠的角膜上皮细胞表型
Tabby鼠的角膜上皮细胞表型逐渐转变为皮肤上皮细胞表型。
10角膜上皮的SmallProline-RichProtein1B(SPRR1B)基因表达
Tabby鼠的角膜上皮表达鳞状上皮化生标志蛋白SPRR1B。
11角膜上皮的粘蛋白表达
Tabby鼠的角膜上皮粘蛋白MUC13表达增加。
12结膜上皮的粘蛋白表达
Tabby鼠的结膜上皮粘蛋白MUC13、MUC16表达增加。
本研究表明，Tabby鼠存在睑板腺缺陷（睑板腺缺失）、泪膜改变（TBUT缩短，泪液蒸发加快，水性泪液分泌正常）、结膜上皮改变（杯状细胞密度和粘蛋白分泌增加）和角膜上皮改变（上皮缺损，微绒毛减少和缩短，鳞状上皮化生）。因此，Tabby鼠存在典型的蒸发过强性干眼的病理改变，可作为MGD相关性干眼模型并应用于干眼机制和治疗的研究[10]。
参考文献:
1GilbardJP,etal.Ophthalmology,96:-6.
2JesterJV,etal.InvestOphthalmolVisSci,30:-45.
3LambertRW,etal.InvestOphthalmolVisSci,29:-64.
4NaitoA,etal.ProcNatlAcadSciUSA,99:-71.
5HouseJS,etal.PloSone,5:e.
6SrivastavaAK,etal.ProcNatlAcadSciUSA,94:-74.
7CuiCY,etal.AmJPathol,:89-95.
8CuiCY,etal.CellCycle,5(21):-83.
9T.Kaercher.Graefe’sArchClinExpOphthalmol,:–.
10LiS,etal.InvestOphthalmolVisSci,49:34-41.
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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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