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反复自然流产诊断与治疗策略

自然流产的定义及类型

自然状态(非人为目的造成)发生的流产称为自然流产。

在我国自然流产是指妊娠28周前终止,胎儿体重小于克。自然流产在发达国家定义有所不同,是指在妊娠20周以前或24周以前,胎儿体重小于-克。

自然流产可分为生化妊娠(发生在妊娠5周内的早期流产,血中可以检测到HCG升高,大于25mlU/mL或者尿妊娠试验阳性,但超声检查看不到孕囊,提示受精卵着床失败)、空孕囊(自始至终空囊、无胎芽)、有胚芽无胎心、先有胎心后停育4种类型。

关于复发性或习惯性流产的定义

目前关于复发性或习惯性流产的定义存在争议,中国专家共识,连续发生自然流产2次或2次以上称为复发性自然流产(复发性流产)。

自然流产的发病率11%-13%,生育期妇女中反复流产发生率约占1%-5%。

复发性流产的病因1染色体异常

包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。

常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多,其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。单次自然流产中胚胎染色体异常为主要原因,随流产次数的增加胚胎染色体异常发生率减少。

2内分泌因素

(1)黄体功能不全

占23%~60%,基础体温双相型,但高温相小于11日,或高低温差小于0.3℃,子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日,黄体期孕酮低于15ng/ml引起妊娠蜕膜反应不良,2~3个周期黄体功能检测显示不足,方可纳入诊断,黄体功能不全影响孕卵着床。

(2)多囊卵巢综合征

高浓度的促黄体生成素,高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性,容易导致流产发生。

(3)高泌乳素血症

黄体细胞存在泌乳素受体,高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素,导致黄体功能不全和卵子质量下降。

(4)甲状腺功能低下与反复发生的自然流产相关。

(5)糖尿病

亚临床或控制满意的糖尿病不会导致流产,未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加。

3解剖因素

(1)子宫畸形:包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致流产及早产。主要由于纵隔部位内膜发育不良,对甾体激素不敏感,血液供应差。

(2)Asherman综合征:宫腔体积缩小,对甾体激素应答下降。

(3)宫颈机能不全:引起晚期流产和早产,是导致妊娠中期流产的主要原因。

(4)子宫肌瘤:黏膜下肌瘤及大于5cm肌间肌瘤的与流产有关。

4感染

细菌性阴道病患者妊娠晚期流产及早产发生率升高,沙眼衣原体、解脲支原体造成子宫内膜炎或宫颈管炎可致流产。

5自身免疫

母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取决于母胎间免疫平衡,主要观点认为正常妊娠胚胎作为半同种移植植物之所以能够维持,取决于母胎间免疫关系的平衡,表现为一种特殊类型的免疫耐受,一旦打破这种平衡,易导致流产。

6血液高凝因素(易栓症)

病理性高凝状态(血栓前状态)可分为遗传性和获得性2种,遗传性可包括FVL突变、凝血酶原基因突变、遗传性高同型半胱氨酸血症、ATⅢ缺陷、PC缺陷症、PS缺陷症。获得性包括APS、获得性高同型半胱氨酸血症、定向分化的结缔组织病、UCTD。

高凝状态过度,可发生不良妊娠结局,包括子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死、DIC、胎儿生长缓慢、复发性流产、死胎和早产、严重者可导致孕产妇和围产儿的死亡。

7不明原因

不明原因的流产占40%,可分为单因素和多因素。

复发性流产的病因学诊断

一定要做到病因筛查,详细询问染色体是否异常、生殖道解剖结构是否异常、内分泌是否失调、有无生殖道感染、查看血凝状态、寻找自身免疫的证据、病因不明(同种免疫),要求做到全面、系统、质控、重复,避免单次检查就下结论。

复发性流产的治疗

原则是避免盲目保胎、针对病因治疗。

1如何判断早期妊娠失败(避免盲目保胎)

(1)头臂长7mm仍未出现心管波动;

(2)孕囊平均直径在25mm以上者,仍无胚芽;

(3)检查出无卵黄囊孕囊2周后仍未见心管搏动;

(4)检查出有卵黄囊孕囊11天后仍未见心管搏动。

2针对病因

(1)染色体异常:进行孕前遗传学咨询、风险评估和产前诊断。若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者,有分娩正常核型及携带者婴儿的机会,可以妊娠但应作产前诊断。若为罗伯逊同源易位携带者,应避孕或绝育。体外受精-胚胎移植进行第三代试管婴儿技术。

(2)解剖异常:手术矫正。

(3)内分泌异常:补充孕酮、控制血糖、改善甲状腺功能。

(3)控制感染。

(4)高凝状态:改善凝血功能、预防血栓形成。

3自身免疫型复发性流产治疗

(1)一线药物:肾上腺皮质激素:强的松。小剂量应用:5-15mg/d,如有合并症则依据病情酌情调整。

(2)免疫抑制剂:羟氯喹。羟氯喹可抑制自身抗体损伤、稳定细胞、抗血栓、纠正血脂紊乱。常用剂量:0.2gbid。孕前1月开始,持续整个孕周。需定期检测抗体滴度。

(3)抗凝:

①阿司匹林:可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、缓解血管痉挛。剂量:12.5-75mg/d,无明显副作用,不增加胎儿畸形率,也不增加胎儿及新生儿出血事件。

②低分子肝素:对血小板影响小,极少引起出血倾向,未见有导致胎儿畸形的报道,不能通过胎盘,不会导致胎儿出血事件发生。常用量:-0U/d。

③华法林:依据INR调整(2-2.5),早期使用有致畸作用,易引起胎儿华法林综合征,表现为骨骼分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝、心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期有出血和死胎风险。

④波立维:每日75mg,尚无临床上提供的有关用于妊娠的资料。药物抗凝治疗的时机一般选择在孕前4-6周,持续整个孕期,严重者可至产后4-12周。

4同种免疫型复发性流产

一线治疗:主动免疫治疗丈夫或第三方淋巴细胞;环孢素治疗。

二线治疗:免疫球蛋白治疗,IVLIP。

关于自身免疫复发性流产治疗的问题

目前关于药物选择、剂量、单用还是联用、免疫球蛋白是万能的?、抗凝剂单独使用还是联合?具体疗程问题、用药时间、能否停药、停药指征、何时停药、产后是否该继续使用、能否哺乳等相关问题,目前正于临床对照研究中,将来答案一切皆有可能。

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