白内障的理论基础与临床现状
夏楠1，赵天旭1，肖文广1，臧永利1，秦国卫1，卢知松1，李东亮1，陈武2
（1.宠福鑫中西结合国际动物诊疗中心，2.北京农学院）
导言白内障是小动物致盲的主要眼疾之一，当动物步入老龄后，大多会出现身体代谢异常，产生老年性白内障。实际上，多种因素都会引发晶体混浊，导致患犬视力障碍。鉴于该病成因繁多且犬患此病颇为常见，本文将简要综述小动物白内障的理论基础与临床现状。
1.晶状体的解剖与组织学
图1.犬眼解剖简图
1.1晶状体的解剖
1.1.1正常晶状体形态与生理
晶状体（lens）是一个富有弹性的双凸透明体，前面的中心称为前极，后面的中心称为后极，前后极之间的长度即为晶状体轴长，其前后凸面的交汇处称为赤道部。犬在出生后，晶状体随着年龄的增加其形态也随着改变。婴儿时期的晶状体为球形，青春期过后逐渐变为扁平的圆形，到成年时前后凸面的曲率接近，直径为9.0～11.5mm，晶状体的厚度约为7.0mm，容积为0.5ml。
成年犬的晶状体没有血液供应，营养主要来自房水，屈光度为40～41D，猫为53D。
图2.眼球发育过程
图3.晶状体发育过程
1.1.2晶状体解剖位置
晶状体借助于赤道部的悬韧带悬挂于虹膜与玻璃体之间的睫状体。其前极与角膜内皮之间的距离为前房深度，犬、猫的前房深度约为4.1mm。
1.2晶状体的组织学
晶状体由晶状体囊袋、晶状体上皮、晶状体纤维（晶状体核）及悬韧带组成。晶状体蛋白是水溶性蛋白质，占晶状体蛋白的90%，按分子结构和功能不同可将其分为α-晶状体蛋白、β-晶状体蛋白和γ-晶状体蛋白三个家族。此外，细胞骨架蛋白和膜蛋白等通过调节细胞内渗透压、保持细胞超微结构，以及通过热休克蛋白的持续保护作用来抵抗微环境诱导的应激，从而进一步保持晶状体的透明性。
1.2.1晶状体囊袋
晶状体囊袋是由晶状体上皮分泌的胶原网架结构，是身体组织中最厚的基底膜，完整地包绕在晶状体周围。前囊比后囊厚，后极部的囊膜最薄，是囊外摘除术和超声乳化术中最易发生破裂的部位。
1.2.2晶状体上皮
晶状体上皮位于前囊下，为单层立方上皮，承担晶状体的合成、代谢及转运，在整个生命过程中不断分裂增殖分化为疏松的晶状体纤维，并与其连接。晶状体上皮细胞是晶状体中唯一具有活性的细胞，因此大量研究集中在上皮细胞的氧化、糖基化、紫外线等因素作用的反应方面。刘玉福等验证了人晶状体上皮细胞存在bFGF受体的蛋白,为促进人晶状体上皮细胞的增殖作用提供了物质基础。张虹等证明了白内障晶状体上皮细胞密度与白内障类型有关。
1.2.3晶状体纤维
晶状体由六边形晶状体纤维所构成，这是其主要特点。晶状体纤维又分为原发性纤维和继发性纤维，其中继发性纤维是构成晶状体的主要部分。犬出生后，晶状体赤道部上皮细胞分化出继发性晶状体纤维，此过程在犬一生中延续。由于晶状体纤维是由晶状体上皮分化而来，所以新形成的纤维包裹在晶状体的外层，因此一只成年犬的晶状体可形成密度不同的板层，由内向外依次为：胚胎核（F）、胎儿核（E）、婴儿核（D）、成人核（C）和皮质（B）。
图4.晶状体纤维构成
图5.晶状体分层结构
1.2.4晶状体悬韧带
晶状体悬韧带是由睫状上皮细胞分泌而成的透明纤维，有一定的张力。一端起始于睫状突，另一端终止于晶状体赤道部，整体呈环状。在临床上，晶状体悬韧带的状态评估对于最终采用何种白内障术式以及术前准备极为重要。
2.白内障简介
2.1白内障的定义与分类
白内障指的是晶状体囊或晶状体混浊，从而引起视力下降或者障碍的一种眼病，各种动物均可发生。犬的白内障主要为遗传性和糖尿病性，与人相似，而猫的白内障大多继发于眼色素层炎。白内障可使晶状体混浊，在所有分类方式中，最常按其病程分类，依次为：初期白内障（图5.轻度混浊，眼底可见）、未熟期白内障（图6.明显混浊、眼底模糊）、成熟期白内障（图7.完全混浊、不见眼底反射）和过熟期白内障（图8.前囊皱缩、晶状体液化）。
图6.初期白内障图7.未熟期白内障
图8.成熟期白内障图9.过熟期白内障
2.2白内障发病机理
白内障的发生普遍存在一个相似特点。晶状体在自然状态下由66%的水和33%的蛋白质所组成。晶状体有一复杂的钠水泵系统，负责调节水和蛋白质的平衡。当晶状体内的生物机制系统发生紊乱时，这个钠水泵系统也随之出现故障，造成晶状体外的多余水分流入其内，同时，晶状体内不溶性蛋白增加。这些均可导致晶状体浊化，致发白内障。
目前，国内外对于白内障的发病机理仍处于研究阶段。引起白内障的病因很多，细胞凋亡是白内障发生的细胞学基础，但对其在白内障发病机制中的作用仍有不同认识。晶状体上皮细胞的异常增殖、迁移、分化是晶状体囊膜下白内障的病理学基础。近年来随着分子生物学的蓬勃发展，对白内障发生机理的研究已深入到分子水平。主要包括对蛋白质、糖、氧自由基、细胞骨架、膜复合体、离子与酶等在白内障发病机制的转变与相互关系的研究。Pras对一常染色体隐性遗传的白内障家系调查中发现，在编码αA-晶状体蛋白的基因（CRYAA）起始区附近出现了无义的终止突变，导致第9位密码子突变为终止密码（W9X），由于突变蛋白失去了功能，从而引发白内障。通过体外双杂交系统更进一步证实了αA-晶状体蛋白的精氨酸突变为半胱氨酸后突变蛋白质间的相互作用。突变的共同结果是使蛋白溶解性下降，增加了出现沉淀的可能性，从而产生临床可见的白内障。曾推测，迄今发现的所有晶状体蛋白突变所致的白内障均是晶状体蛋白的三级结构遭到破坏，使其溶解性下降，从而以沉淀的形式出现。
主要有以下几种学说：
（1）氧化学说
氧化应激（即氧化损伤）被认为在白内障的发病机制中发挥重要作用。最常见的老年性白内障，其主要原因就是晶状体上皮细胞受到氧自由基损伤，导致蛋白质构象改变，发生交联和聚积。自由基是能够独立存在的具有一个或多个不配对电子的任何核素（原子、原子团或分子），多为代谢中间产物,在正常生物体内浓度很低（10-9～10-4mol/L），平均寿命短（10-3S）。由于自由基具有未配对电子，这决定了它极其活泼的化学特性，极易给出电子或俘获电子，而其本身也会进一步转变为相对稳定的分子。
通常在生理情况下产生的自由基由抗自由基系统制约，但在体内外其他因素影响下，该平衡遭到破坏后可导致自由基生成增多，局部浓度过高，从而产生对晶状体的损伤作用。流行病学调查表明，日常摄入抗氧化剂维生素C、维生素E和胡萝卜素或补充多种维生素的老龄病患，其白内障发病率较低。同时，自由基反应作为机体正常生物代谢过程中必不可少的重要环节，在细胞内许多酶促反应和电子传递过程中，也均有其生成，最初产生的自由基可与周围生物分子反应，生成其他自由基，形成一系列连锁反应，造成周围组织的损伤。代谢异常时，自由基生成剧增、堆积并损害周围组织。晶状体上皮细胞质膜中含有很多不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化反应形成脂质过氧化物，并在反应过程中形成多种自由基中间产物。
自由基极易与其他种类分子发生反应。如在有氧条件下，与多价不饱和脂肪酸迅速反应生成脂肪酸过氧化氢，它能增加膜的通透性，导致电解质平衡紊乱。一些自由基反应属于细胞正常功能，还有一些自由基反应则认为是组织损伤的重要介体。H2O2是危害较大的氧自由基，大多数老年性白内障病患的房水中H2O2浓度有不同程度增高，动物模型也发现H2O2可诱发晶状体产生白内障。Pirie认为抗坏血酸可通过光化学反应与氧生成H2O2，波长超过nm的光线可通过角膜进入晶状体，被晶状体内发色团（如β-卟啉、3-羟基犬尿氨酸及由色氨酸或核黄素降解后产生的糖苷）所吸收，产生氧自由基。如反应发生在晶状体内，氧自由基就会与超氧化物歧化酶作用，生成H2O2。如果仍是超氧自由基的形式，对组织损伤更大。
自由基和过氧化氢损伤晶状体的机制主要有两方面：一方面是对晶状体的侵袭力增强，另一方面是晶状体的抗氧自由基防卫活力下降。前者主要是光化学反应形成的氧自由基和过氧化物,它们通过直接和间接两种方式造成晶状体损伤。首先可能与膜上的Na+-K+-ATP酶有关，它是一种跨膜的疏水性蛋白质，含有硫基,当存在自由基或过氧化氢时，硫基被氧化，使Na+-K+-ATP酶的功能发生障碍,导致晶状体内正常的离子分布破坏,细胞渗透压改变，造成晶状体纤维水化肿胀。此外可使膜上的钙泵功能下降，细胞内钙聚积，大量的钙与蛋白质结合，晶状体蛋白发生聚集。氧自由基和过氧化物也可以通过细胞内外物质交换直接导致膜磷脂、蛋白质和核酸变性。当膜磷脂发生变性时,Na+-K+-ATP酶功能将进一步被抑制，从而加重晶状体纤维水肿。晶状体中的β-晶状体蛋白和γ-晶状体蛋白中都含有较多的半胱氨酸（-SH多），很容易被氧化剂氧化。蛋白质初步氧化后结构展开，显露出一些其他基团,这些基团以后也会被氧化，逐渐形成蛋白质聚合和交叉链。自由基对膜的损伤使其通透性加大,氨基酸及其他物质丧失，加上核酸氧化变性，导致晶状体蛋白合成降低，使相对高分子质量蛋白浓度降低,易于形成白内障。氧自由基和过氧化氢也可以引发晶状体的脂质过氧化反应,使有毒的脂质过氧化物在晶状体内堆积间接损伤晶状体。例如：Na+-K+-ATP酶很容易被低浓度的4-羟烯烃所阻断，导致电解质平衡严重紊乱。脂质过氧化物可直接损伤细胞膜，而且由于其不稳定,可以裂解形成多种醛，再次损伤细胞。这些醛也可以与其他蛋白质结合，使蛋白质分子发生聚合或形成交叉链，蛋白质发生变性，并且合成停止，水不溶性物质增多，导致白内障。
自由基在晶状体主要有6种生成途径：自发产生或自然氧化、异常代谢中的氧化或酶促生成、辐射作用、线粒体内产生、Fenton反应及白内障超声乳化手术。现在，国内外的学者逐渐认识到各种白内障的发病途径虽然各不相同，但其中间过程是共同的，即通过自由基损伤晶状体。因此,通过对自由基在白内障发生、发展过程中的系统研究，对防治白内障具有重要意义。
抗氧化药物可在一定程度上预防或延缓老年性白内障的发生。美国国立眼科研究所曾推算，如果能将白内障的发生延缓10年，即可减少50%白内障手术。因此，探讨药物防治白内障，寻找疗效确切、廉价高效的防治白内障新药就成为药学工作者的研究重点。
（2）过渡能量转化学说
无论是紫外线还是可见光,在一定条件下均可引起自由基反应。特别是紫外，波长~nm（UV-A），绝大部分被晶状体吸收。UV-A的放射能量到达晶状体上皮细胞，使其产生光化学反应,光解晶状体细胞内的色氨酸，产生N-甲酰犬尿氨酸,后者作为内源性光敏剂，可多途径产生活性氧自由基。现已发现老龄动物晶状体的可溶性蛋白中含有光敏剂,在紫外线照射下可产生活性氧。紫外线产生自由基机制是导致老年性白内障的主要原因，除紫外线外，还有α、β、γ等射线和其他微波均可在组织内产生自由基。
（3）醛糖还原酶作用
晶状体内醛糖还原酶浓度的增加，导致了山梨醇含量增加，引起晶状体内山梨醇和果糖蓄积，此二者不能透过细胞膜，因此可作为强效亲水剂，从而改变了晶状体内渗透压和离子平衡，水分进入晶状体，使晶状体纤维肿胀、破裂，发展为白内障。这也是糖尿病性白内障的形成原因。一旦形成白内障，其过程是不可逆的，且发展速度非常快。血糖控制不良或血糖波动很大的糖尿病患犬很容易发生。
总之，白内障的发生是一个多因素共同作用而导致的综合结果，其过程包括细胞生命活动的各个环节，其病理变化也是多层次多水平的。
3.小动物白内障的国内外研究现状
国外某资料报道了～年间,医院出现犬白内障的数量与品种、年龄、性别之间的关系。～年间，犬患白内障的比率都在增长：0.95%，1.88%，3.5%，2.42%。在这40年中，白内障患犬数量达到39,，从年到年，白内障病例大约增长%。混种犬平均患病率为1.61%，纯种犬患病率较高，个别犬种患白内障或与性别有关。混种犬中白内障多发于4～7岁，而且7～15岁以上混种犬中有16.80%患有白内障，这种流行病学与人类尤为相似。国外有人利用检验镜观察只犬晶状体后发现，大于13岁的犬普遍存在某种程度的晶状体混浊。下表列举了一些易患遗传性白内障的常见品种及发病特征。
目前，针对选择保守治疗白内障的动物主人，国内外兽医临床主要有两种抗白内障药物可供选用：一种为强抗氧化剂，可中和自由基，抑制蛋白糖化作用，主要以L-Carnosine（强抗氧化剂，中和自由基抑制蛋白糖化）、N-AcetylL-Carnosine（与前者作用相同，但作用时间更长）、L-Taurine（抗氧化、解毒、稳定细胞膜）、Gluatathione（抗氧化、修复DNA，保护晶体蛋白）、Riboflavin（水溶性维生素，可合成与再利用Gluatathione）、CysteineAscorbate（水溶性维生素C及L-cysteine，可分解吸收Gluatathione）为主要成分。
另一种为竞争性抑制剂，主要成分为吡诺克辛钠，可竞争抑制醌类物质对晶状体可溶蛋白质的作用（白内障形成原因之一是由于晶状体内可溶蛋白质受醌类物质作用，逐渐转变为不溶性蛋白质所致，而醌类物质是由体内的色氨酸异常代谢形成）。
但上述药物是否能够真正根治白内障仍需临床考证，目前国内外仍处于探索研究阶段。一些早期白内障，用药后病情可能会延缓或抑制，但这不一定是药物治疗的结果，而是因为白内障初期发展至成熟通常是一个漫长的过程，它有可能自然停止在某一发展阶段而不严重影响视力。患有未熟期白内障的动物，用药后视力和晶状体混浊程度并未明显改善。而接近成熟期白内障的动物，药物治疗更无实际意义。因此目前兽医临床治疗白内障仍以手术为主。
相对于国内，国外小动物眼科诊疗起步早，发展快，基本与人类眼科学同步。欧美、日本都相继成立医院，医院也设立眼科专科门诊，具有动物专用裂隙灯和彩色眼底照相系统、眼科超声、视网膜电位图检查仪，电子眼压计、手术显微镜、白内障超声乳化仪等先进诊疗设备。
图10.高级显微外科手术操作
目前，宠福鑫中西结合国际动物诊疗中心设有独立眼科诊室，组建了眼科团队，配备了全套眼科诊疗设备，并已成功开展白内障超声乳化与人工晶体植入术、青光眼引流术、义眼植入术，角膜移植等显微外科手术，基本与国际兽医眼科学接轨。
同时，诊疗中心也将继承弘扬祖国传统兽医学的伟大医学思想与技术，早期发现和早期预防白内障的发生发展，从“治未病”的角度发挥针灸和中药的作用，为构建具有中国特色的中西结合兽医眼科学而努力。
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