病例IgG4相关性眼眶炎性假瘤病例分
李静马建民首都医科医院
病例信息
患者男性，50岁。主因“双眼眼睑反复肿胀7年余”就诊。7年余前，患者无明显诱因出现双眼眼睑肿胀，无眼红、眼痛等不适，眼球逐渐突出，3年前开始出现双眼视力下降，曾在外院就诊，诊断为“炎性假瘤”，给予“激素”治疗，具体不详，用药后眼睑肿胀好转，停药后不久病情复发。20多年前患有“慢性胃炎”，经治疗后痊愈；发现血脂高4年，年因“右颈部淋巴结肿大”在外院行活检术，结果为良性病变，具体性质不详；年因鼻窦炎在外院行“左侧鼻窦炎手术”。4月前因“胆总管阻塞”在外院行胆总管支架手术，现肝功已恢复正常。吸烟史20余年，3天一包。
眼部检查：视力右眼0.5，矫正0.5；左眼0.5，矫正1.0。右眼眼压28mmHg，左眼眼压18mmHg。双眼第一眼位正，右眼外转受限，眼球突出度18mm---mm---15mm。双眼上下眼睑弥漫性肿胀，充血轻微，右眼为着，右眼睑可触及质软肿物，边界不清，活动度欠佳，无压痛。左侧眼睑未及肿物。双眼眼前节和眼底检查未见异常。眼眶MRI示右侧眼睑及邻近面部软组织增厚，泪腺肿大、前移，增强后可见不均匀强化，病变向后经眶下裂累及翼腭窝、上颌窦后脂肪间隙；下斜肌、下直肌、外直肌、内直肌增粗，增强后可见明显强化；视神经未见增粗，鞘膜略增厚、强化。左眼眼睑及邻近面部皮下组织略增厚、强化；左侧泪腺增大，以睑部为着，界清，增强扫描可见强化较明显。双侧眶下裂、翼腭窝可见异常强化影，左侧海绵窦可见增宽、强化。眼眶MRI扫描提示炎性假瘤可能性大，淋巴增生性病变待除外。
辅助检查：胸片示双肺未见明显异常，主动脉结膨隆、钙化；心电图示窦性心律，非特异性T波异常，临界心电图。全身PET/CT检查，结果显示：①胆总管引流术后，胆囊壁增厚，代谢增高，胆囊管局部代谢增高，结合病史考虑恶性病变可能，建议结合ERCP检查结果；②右肺上叶毛玻璃样结节，代谢未见增高，考虑不典型腺瘤样增生可能；③纵膈内多发淋巴结肿大，代谢增高，肿瘤转移不能除外；④升结肠及结肠脾曲代谢增高，考虑炎性病变，建议随访，必要时肠镜检查除外其他性质病变。实验室辅助检查已做。血常规、尿常规、肝肾常规、凝血三项和免疫四项均无明显异常，血沉29mm/h，CRP3.04mg/l，血清总IgG水平为mg/dl，血清IgG4水平为mg/dl，血清IgG4/IgG约为32%(正常值0-6%)。
治疗经过：经患者同意，于年9月15日在全麻下行“右眼眶内肿物切除术”，术后病理示：右眼眶内脂肪、结缔组织及横纹肌组织，其内见多量淋巴细胞、浆细胞浸润，亦可见淋巴滤泡形成，部分区可见多量组织细胞聚积伴多核巨细胞形成；免疫组织化学染色结果显示：CD20部分（+），CD3部分（+），PAX5部分（+），CD43（+），CD21FDC网(+)，CD10生发中心弱(+)，κ少量(+)，λ少量(+)，IgG20-个/HPF，IgG-个/HPF，CD5部分(+)，CyclinD1(-)，Bcl-2(+)，PAS(+/-)，病理诊断结果为炎性假瘤。结合该患者的临床表现、影像学表现、实验室检查结果和病理组织学检查结果，诊断为IgG4相关性眼眶炎性假瘤。
术后甲泼尼龙静滴mg/d×3，然后改口服甲泼尼龙40mg/d，逐渐减量。术后两月复查IgG4水平降至88.3mg/dl，自觉肿胀减轻，无明显不适，瞩继续用药，呼吸科和消化科就诊进行相应器官的诊治，并注意全身情况，按时复查。
病例分析
近年来，随着“自身免疫性胰腺炎是一种IgG4相关硬化性疾病”理论的提出，IgG4相关硬化性疾病作为一种新的临床疾病实体越来越得到医学界的广泛接受和认可。该病可累及全身任何器官，最常见的是胰腺，其次为腮腺、胆管、肝脏、肺、淋巴结等。目前，有关IgG4相关硬化性疾病的诊断标准尚未统一，但血清学检查IgG4增高或免疫组织化学染色显示大量IgG4阳性的浆细胞是诊断最重要的依据。
免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）根据发现顺序和血清学水平分为4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，其中IgG1含量最高，IgG4含量最低。各亚型在生物学功能、体内分布以及与免疫系统中多种效应细胞的表面受体之间相互作用等方面各不相同。健康人血清中IgG4仅占总IgG的3%～6%。IgG4的产生需要Th2的辅助，在体内IgG4非常活跃，处于动态的“Fab-臂交换”过程中，这种半抗体交换使之具有两个不同的抗原结合位点。IgG4不能激活补体通路，因此相对于IgG的其他亚型效应功能减弱。目前已公认IgG4在大疱性皮肤病、湿疹和支气管哮喘等的发病中起了非常重要的作用。但是，IgG4在IgG4相关硬化性疾病中的具体作用机制目前尚不清楚。
炎性假瘤可累及全身任何组织和器官，可以分为眶内炎性假瘤和眶外炎性假瘤。目前已有少量研究提示眶外炎性假瘤可能为IgG4相关硬化性疾病。Zen等报道了9例IgG4相关的肺脏炎性假瘤，病理组织学改变为弥漫性的淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维化明显，部分病例可见淋巴滤泡。Ahn等对22例肝脏炎性假瘤进行免疫组织化学染色，17例纤维硬化型炎性假瘤IgG4染色均为阴性，而5例淋巴细胞为主型炎性假瘤中4例染色阳性，因此认为，淋巴细胞为主型炎性假瘤可能属于IgG4相关疾病的范畴。Nishikawa等报道了1例54岁的肺脏和肾脏并发的炎性假瘤患者，血清IgG4高达mg/dL，病理组织学检查显示纤维组织累及肾小球，伴有淋巴细胞和浆细胞的浸润，IgG4染色阳性浆细胞为44个/HPF。Moss等报道2例中枢神经系统发生的IgG4相关的炎性假瘤，经吗替麦考酚酯治疗效果良好。
目前关于眶内炎性假瘤是否属于IgG4相关硬化性疾病的研究甚少，仅有个别病案报道。Pasquali等报道2例IgG4相关硬化性疾病表现为眼眶炎症。其中病例1为一名13岁女孩，复发性激素敏感性骨盆和肾脏炎性假瘤病史两年，主诉发现右上睑肿胀1月，体征主要包括无痛性右泪腺区肿物、右上睑水肿、红斑及3mm的右眼球突出。病例2为1例IgG4相关硬化性疾病仅累及左眼眶的47岁黑人男性，主诉无痛性进行性左眼球突出3月。Wallace等报道了1例56岁男性患者，有30年的眼眶炎性假瘤病史，组织学活检显示IgG4相关改变累及到泪腺、眼外肌、脂肪组织和三叉神经。经过英夫利昔单抗的初始治疗后6个月，血清IgG4水平降至正常，突眼症状有所改善，但其余症状仍持续存在。
本例患者为中年男性，病程较长，全身多器官先后发病。但由于多种原因，一直未行病理组织学检查，也未行血清IgG4检测，所以疾病一直未予明确诊断，直至眼睑明显肿胀，在我院就诊后行眼眶肿物切除后病理组织学检查才确诊该病。该患者全身多处炎性病灶环绕淋巴结肿大，考虑是该病累及全身的表现，但遗憾的是缺乏病理组织学证据。该疾病的一大特点，即病情进展缓慢，一般无疼痛感，容易被忽视，一旦器官功能受损，病情一般已较为严重，可出现多器官受累。所以，及时行病变组织活检以明确诊断非常重要。
除了眼眶炎性假瘤外，眼眶的其他病变如良性淋巴上皮病变等也已经发现属于IgG4相关性疾病的范畴。因此，眼眶疾病的鉴别诊断尤为重要。典型的良性淋巴上皮病变多累及双侧泪腺和涎腺，表现为无痛性，弥漫均匀肿大，无炎症表现。病理组织学特征为：腺体的淋巴细胞增生浸润、腺体实质萎缩、肌上皮岛在腺导管内的增生浸润导致腺导管扩张性改变。
该病的治疗目前尚无标准方案。应用糖皮质激素是治疗IgG4相关性疾病的一线措施；另外，包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和硼替佐米等在内的多种免疫抑制剂和生物制剂也越来越多被应用于复发性IgG4相关性疾病患者的治疗中。但有关糖皮质激素的具体适应证、合适的初始剂量以及治疗持续时间等问题仍存较大争议；停用糖皮质激素后病变的频繁复发以及药物对部分硬化性病变效果不甚理想等诸多问题均需要进一步研究探索。该患者术前血清IgG4水平显着升高，经过综合治疗，患者血清IgG4水平明显降低，这提示IgG4水平的高低可能与患者病情轻重相关；因此，只有进行大样本前瞻性的随机对照研究才有望解决上述问题。
目前有少数文献已报道眼眶炎症既可以是单独疾病，也可以合并全身其他部位的炎性病变，也可以是全身IgG4相关性疾病的首发部位。而且，已有少数文献报道，该病有恶变为淋巴瘤的可能。因此，对于有眼眶外其他部位已诊断IgG4相关性疾病的患者就诊眼科，主诉眼睑肿胀时应考虑到该病累及眼眶的可能性，同时对于已确诊该病的患者不论其除眼眶外是否累及，均应密切随诊，定期进行全身影像学检查和实验室检查。
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