头条NEJM侵袭性念珠菌病的诊断与
在发达国家，侵袭性念珠菌病为住院患者最常见的真菌性疾病。侵袭性念珠菌病包括念珠菌血症和深部组织念珠菌病。念珠菌血症较常见，深部组织念珠菌病由血液传播或或念珠菌直接定植在非感染部位（如腹腔）所致（见图1）。侵袭性念珠菌病患者的死亡率高达40%，即使患者接受抗真菌治疗亦如此。此外，非白色念珠菌全球迁移令人感到不安，并且出现对抗真菌药物耐药的现象。在过去几年中，新观点显著改变了侵袭性念珠菌病的诊断和治疗策略。近期NEJM上的一篇综述详细介绍了侵袭性念珠菌病的诊断与治疗策略。
图1.侵袭性念珠菌病的发病机制
流行病学
据保守估计，侵袭性念珠菌病每年累及全球超过25万人，其中超过人死亡。念珠菌血症已成为第四常见的血流感染。念珠菌血症的发生率具有年龄特异性，在老年和幼年人群中的发病率最高。危险因素见表1。深部感染可导致继发性念珠菌血症。
表1.侵袭性念珠菌病的危险因素
在过去数十年中，念珠菌菌属分布发生了显著改变。过去，白色念珠菌为主要病原体。目前在北欧、美国和加拿大，光滑念珠菌为主要病原体；在南欧、亚洲和南美洲，近平滑念珠菌为主要病原体。基因变异使得一些重症监护治疗病房（ICU）患者容易发生念珠菌感染。特殊位点携带至少2个等位基因ICU患者的念珠菌血症发生率为未携带上述等位基因患者的19倍。
诊断
诊断侵袭性念珠菌病的现有方法包括直接检测（从非感染部位采集血液或组织样本进行培养）和间接检测[应用替代标记物和聚合酶链反应（PCR）分析]（见表2）。目前尚无一种检测方法是完美无缺的，因此，通常需要进行多种诊断性检测，以取得最高准确性。若采取培养法，后续可以进行易感性检测。念珠菌甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体和β-D-葡聚糖为诊断侵袭性念珠菌的主要替代标记物。许多实验室内PCR检测亦可用于诊断侵袭性念珠菌病。
表2.侵袭性念珠菌病的诊断检查
表3.侵袭性念珠菌病随机对照研究的特征
（略，详见全文）
预防
由于侵袭性白色念珠菌病所致的死亡率较高，对于高危ICU患者，可采取恰当的预防措施。至今，对ICU患者给予预防性抗真菌治疗尚无充分的临床研究证据，除外特殊高危患者。对于最近接受过腹部手术、出现过复发性胃肠道穿孔或吻合口渗漏的患者，可预防性给予氟康唑。预防性给予抗真菌治疗已被证明能够使念珠菌病所致死亡率降低约50%，但未能提高患者生存率。临床医师面临的主要挑战为，识别能够从预防措施中获益的患者，减少需要治疗的患者数量，减少耐药的发生。对于下列患者，给予预防性抗真菌治疗能够使其获益：胃肠道吻合口渗漏患者、接受胰腺和小肠移植患者、接受肝移植、有发生念珠菌病高风险患者、念珠菌病发生风险高的极低出生体重新生儿。
早期治疗
回顾性、观察性研究证实，对于侵袭性念珠菌病患者，根据患者的症状和生物标记物，早期给予抗真菌治疗能够降低其死亡率。更有效的方法包括根据预测规则（predictionrules），给予治疗，即临床危险因素、念珠菌定植部位和血清β-D-葡聚糖筛查结果，但尚无前瞻性研究证实，该策略能够降低死亡率，缩短住院时间。预测规则的应用受侵袭性念珠菌病低发病率影响。预测规则和非培养试验有助于评估患者发生侵袭性念珠菌病的可能性。
抗真菌治疗选择
目前共有三类抗真菌药物用于治疗侵袭性念珠菌病（见表3）。随机对照研究比较了新型抗真菌药与标准方案的治疗效果。目前仍无评估一类抗真菌药的效果优于另一类药物，以明确最有效的抗真菌治疗策略的前瞻性研究。一些专家认为，对于一些能够下床行走、病情稳定的低危患者，可将氟康唑作为主要治疗方案。对于下列患者，可首选三唑类药物治疗：合并脑膜炎、眼内炎、尿道念珠菌病、以及曾长时间暴露于棘球白素类药物的患者。
治疗持续时间与降阶疗法（step-downcare）
目前有较少的数据支持关于棘球白素类药物和静脉或口服唑类药物治疗的持续时间和降阶疗法建议。初始应用棘球白素类药物治疗对于预防死亡最有效，从棘球白素类药物过渡到唑类药物，主要基于患者病情稳定，而非基于感染菌属和细菌对唑类药物的敏感性，除外近平滑念珠菌感染。
导管管理
对于念珠菌血症患者，去除血管内导管的主要适应证包括：导管为导致念珠菌血症的主要危险因素，念珠菌生物膜粘附在导管上，念珠菌血症持续存在。
新出现的耐药问题
细菌对抗真菌治疗出现耐药的途径主要包括以下两方面：菌属本身耐药或诱导对常规治疗敏感的菌属耐药，前一种途径最常见，如光滑念珠菌对氟康唑耐药，近平滑念珠菌对棘球白素类药物耐药（见图2）。唑类药物应用剂量不足，亦可导致出现耐药。最近研究显示，念珠菌属获得性对棘球白素类药物耐药可能被低估，这表明，深部念珠菌病致病菌属也可能对棘球白素类药物耐药。
结论和未来方向
在过去10年中，侵袭性念珠菌病的管理发生了显著改变，流行病学发生改变，菌属对三唑类和棘球白素类药物出现耐药，使人们对此提高了警觉。目前已经进入了一个新时代，对于侵袭性念珠菌病患者，与采取新药物治疗相比，根据临床预测规则、非培养检查（如PCR分析或抗原检测）和免疫遗传学为基础的危险因素，进行早期干预，患者可能获得更好的转归。越来越多证据表明，对于侵袭性念珠菌病患者，早期给予恰当的抗真菌治疗，对患者获得良好转归至关重要。对于大部分患者，棘球白素类药物为首选药物，与疾病严重程度无关。这使得侵袭性念珠菌病的治疗发生了显著改变，根据患者的病情、念珠菌属及其对药物的易感性，早期给予棘球白素类药物治疗，然后早期过渡至三唑类药物治疗。对于念珠菌血症，应采取最有效的管理方法，以降低患者死亡率。
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