百家论道肾上腺素2受体激动剂的临床
青光眼的治疗包括药物、手术和激光治疗，药物治疗是最主要也是最基础的治疗。目前，市场上的降眼压药物作用机制主要包括两个方面：减少房水生成，促进房水流出。降眼压药物主要类型包括6类：①胆碱能拟似剂；②β受体阻滞剂；③α受体激动剂；④碳酸酐酶抑制剂；⑤前列腺素衍生物；⑥脱水剂。其中，肾上腺素能受体激动剂包括两类：①非选择性肾上腺素能受体激动剂，如肾上腺素或左旋肾上腺素，该类药物由于降眼压效果稍差，储存不方便，存在结膜充血、瞳孔散大等副作用，目前已较少应用于临床；②肾上腺素α2受体激动剂，主要代表药物为溴莫尼定，该药物通过兴奋睫状突上的α2受体发挥作用。对α2受体的兴奋作用，带来两个效应：第一，有效减少了房水的生成；第二，增加房水经葡萄膜巩膜途径的排出。因此，溴莫尼定的降眼压作用机制包括减少房水生成和促进房水流出两个方面。
刘杏教授(中山大学中山眼科中心)
曾任中山眼科中心医教处处长、中山眼科中心纪委副书记、监察室主任、青光眼治疗中心主任。现任中山眼科中心青光眼治疗中心资深顾问；广东省女医师协会副会长，眼科分委会主任委员。《中华眼科杂志》、《中华眼底病杂志》编委。多种国内及国外杂志审稿人。国家基金委、广东省科技厅、广东省卫计委项目评审专家；广东省继续教育项目及广东省眼科专科医师培训基地评审专家。
溴莫尼定的适应证由于溴莫尼定是选择性α2受体激动剂，没有散大瞳孔的作用，所以不但可以应用于房角开放的青光眼，也可以用于房角关闭的青光眼。因此，溴莫尼定的适应证包括：各类型开角型青光眼（原发性和继发性）、闭角型青光眼（原发性和继发性）、高眼压症及激光、手术后眼压升高的患者。用法为一天2~3次。另外，溴莫尼定能降低血-房水屏障的通透性，显著抑制激光术后的眼压升高。临床上，溴莫尼定能安全有效地预防°氩激光小梁成形术（ALT）后的眼压升高，在ALT术前后各点一滴药液可把术后眼压升高5mmHg的病例从38%减少到9%以下。
溴莫尼定的不良反应溴莫尼定的主要不良反应有眼部充血，一些患者甚至出现局部过敏现象。全身副作用可有嗜睡、口干等。有关围孕产期青光眼用药安全性问题：脂溶性、非离子化、低分子量的药物容易通过胎盘和进入母乳中，绝大部分的抗青光眼药物都是该类药物。美国食品药品管理局把围孕产期用药的安全性分成5个等级（A、B、C、D、X）：A级为人体研究证实是安全的；B级是基于动物实验被认为是安全的；C级是未知安全性，动物实验出现副作用，但没有相关的人体研究；D级为不安全，有临床证据提示在人体中有副作用；X级为高度不安全。溴莫尼定是所有抗青光眼药物中唯一被认定为B级的药物，其孕期用药相对安全。但它可通过母乳分泌并造成婴儿的中枢神经系统的副作用，如低血压、呼吸暂停，因此哺乳期妇女一般不用该类药物。此外由于该药的中枢神经系统副作用可以引起嗜睡，所以儿童患者和危险职业者慎用。β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺衍生物和缩瞳药均为C级药物。
溴莫尼定的联合应用溴莫尼定的降眼压效果仅次于前列腺素衍生物、胆碱能拟似剂和β受体阻滞剂。联合用药方面，在单用非选择性β受体阻滞剂治疗的基础上，加用溴莫尼定后，患者眼压进一步下降15.5%（平均下降3.61mmHg）；在选择性β受体阻滞剂治疗的基础上，加用溴莫尼定后，患者眼压进一步下降19.8%（平均下降5.15mmHg）；在拉坦前列腺素治疗的基础上，加用溴莫尼定后眼压进一步下降32.2%（平均下降5.89mmHg）。也就是说，无论患者之前使用的是非选择性或选择性β受体阻滞剂，或是前列腺素衍生物类药物，加用溴莫尼定后，均可进一步显著降低眼压。
青光眼患者的眼表保护由于大部分青光眼患者需要长期局部应用降眼压药物，药物里面的防腐剂BAK对眼表可造成一定的影响，一些患者可出现眼部烧灼感、异物感、刺痛感等症状，及结膜充血、角膜荧光素染色等体征，这些眼部不适感是造成青光眼患者用药依从性低的重要原因。另外，患者长期使用含BAK的抗青光眼局部药物会影响以后的滤过手术成功率。而且，由于BAK可以破坏血-房水屏障，有可能加重术后的黄斑囊样水肿。据美国的一项统计，人群中8%~15%可有眼表损伤的症状，而在青光眼患者中，可高达40%~58%的患者出现眼表损伤，其中25%以上的患者存在中-重度干眼症状。而且，随着用药种类的增多，眼表损伤的症状也会加重。
临床上已有一些抗青光眼药物的防腐剂对眼表损伤较小，如阿法舒，该药物为0.15%溴莫尼定，所含的防腐剂是纯然?，该防腐剂具有广谱抗菌的杀菌活性，但对哺乳动物的细胞毒性作用非常低，对结膜、角膜的损伤较少；而且它有见光分解的作用，在滴眼或暴露于阳光后，会分解成天然泪液的组分，如水、钠、氯离子和氧。阿法舒的pH值更接近人体的生理值，使药物在人体中的生物利用度提高。因此，虽然溴莫尼定的药物浓度降低了（阿法根含0.2%溴莫尼定），其降眼压效果并没有降低。
溴莫尼定的潜在视神经保护作用青光眼神经保护一直是国际学术的热点话题。视神经保护治疗的四大标准包括：靶组织具有相关受体，药物能渗透入玻璃体及视网膜并达到有效药理浓度，具有动物实验以及临床试验的证据支持。α2受体激动剂溴莫尼定是否具备视神经保护作用呢？研究发现：①免疫染色抗体研究已证实了人类视网膜上存在α2受体的三个亚型（A、B、C）。其中α2A主要存在于神经节细胞体上，α2B存在于节细胞树突、轴突、以及节细胞、无轴突神经细胞和感光细胞的浆膜上，α2C存在于感光细胞上，而溴莫尼定是作用于α2受体的。②局部应用溴莫尼定，玻璃体药物浓度需要达到2nM或以上，才能激活α2受体发挥药理作用。已有研究发现，0.2%溴莫尼定局部用药每天2~3次玻璃体腔内平均浓度可达到nM，可有效发挥药理作用；0.15%溴莫尼定局部用药每天2次，玻璃体腔内平均浓度可达到16.74nM，也可有效发挥药理作用。③在大鼠、小鼠视神经钳夹伤模型、大鼠慢性高眼压模型、兔及大鼠的急性视网膜缺血模型中，溴莫尼定对视网膜神经节细胞均有保护作用。④在溴莫尼定与噻吗洛尔对正常眼压性青光眼患者视功能保护作用的多中心随机对照临床研究中，采用溴莫尼定单药治疗的正常眼压性青光眼患者比噻吗洛尔单药治疗者更好地保护了视功能。因此理论上溴莫尼定具备了视神经保护的功能，但仍需大样本、多中心的临床试验研究来进一步证实。
综上所述，溴莫尼定具有安全可靠的降眼压效果，含纯然防腐剂的阿法舒对眼表的损伤较小，此外尚有潜在的视神经保护作用，是治疗青光眼的理想药物。
下期精彩内容：来自哈尔滨医院原慧萍教授将就抗青光眼药物中碳酸酐酶抑制剂的临床应用做深入阐述！
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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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