规范和优化临床诊疗实践，提高老年性黄斑变

汪枫桦孙晓东

本文发表于《中华眼底病杂志》年9月第28卷第5期~页

摘要

老年性黄斑变性(AMD)的诊断治疗是国内外眼底病研究的热点，尤其是抗血管内皮细胞生长因子药物进入临床应用之后，不仅促进了AMD治疗研究的进展，同时也推动了AMD诊断和基础研究的进一步深入。多个国家和专业学会组织为此制订了临床指南，就AMD的流行病学特点、危险因素、诊断、分型以及诊疗过程进行了详细的阐述和规范性说明。这些内容多数基于现有较强的循证医学证据，对于AMD循证医学临床实践具有积极指导意义。学习借鉴这些经验，制订和建立具有中国特色的AMD治疗临床指南，规范和优化临床诊疗实践，提高治疗水平是我们必须面对而且亟待解决的问题。

关键词

黄斑变性/诊断；黄斑变性/治疗；脉络膜新生血管化/药物疗法；抗体；单克隆/治疗应用；述评

老年性黄斑变性(AMD)的治疗和研究是国内外眼底病研究的热点。年，抗血管内皮细胞生长因子-A(VEGF-A)药物治疗新生血管性AMD取得了突破性进展。在此背景下，欧洲视网膜医师协会、国际眼科理事会、美国眼科学会、英国皇家眼科学院(RCOph)等学术团体，基于最新临床试验结果及专家委员会对循证医学证据的集体判断和评估，先后更新和制订了新的相应AMD临床实践指南。在中国，抗VEGF-A药物治疗刚刚开始，还缺乏相关循证医学证据验证和完善符合我国国情的AMD诊治规范。因此，了解国外AMD临床指南现状，对于规范我国AMD临床实践具有积极参考意义。结合我国AMD治疗现状，我们对年RCOphAMD临床指南进行解读，期望对指导我国眼科医师开展AMD诊治临床实践和为今后修订完善我国AMD诊治指南提供参考。

1.1AMD的定义和危险因素

RCOphAMD临床指南中，对AMD进行了明确定义，特指年龄≥50岁的老年人视网膜中心区域（黄斑）出现的无明显原因导致的老年性改变。在疾病早期，脂肪物质累积成为视网膜色素上皮(RPE)细胞下以及Bruch膜内的沉积物。一旦出现脂肪物质的局灶性沉积，则可以判定为玻璃膜疣(drusen)，临床检查时可见视网膜白黄色斑点。RPE细胞也会出现形态学改变，临床表现明显，可见色素沉着或色素减退区域。一般而言，玻璃膜疣和RPE异常并不会引起中心视觉功能障碍。一部分存在早期改变的患者会进展成重度中心视力减退。视力减退通常是因为发生了晚期区域性萎缩和（或）新生血管性AMD。

晚期AMD的危险因素，可大致分为眼部异常和全身性异常2大类。包括早期眼底异常色素沉着、玻璃膜疣、屈光状态，患者生活方式，基础内科疾病以及遗传危险因素等。了解这些危险因素，对早期发现患者，促进、指导患者采取健康生活方式有积极意义。

1.2疾病分型

目前有多种AMD分类方案。在RCOphAMD临床指南中，主要介绍了WisconsinAMD分级体系(WARMGS)、早期AMD(ARM)国际分类体系和年龄相关性眼病研究(AREDS)组织制定的可供临床使用的4级分类标准。WARMGS是现有AMD分型的基础，对AMD各种病变类型和大小进行了全面、细致评价。ARM国际分类体系与WARMGS类似，都必须基于立体眼底成像的标准化系统分级，因而限制了其在临床实践中的运用。从临床实践来看，AREDS分型从无AMD、早期、中期到晚期，分为AREDS1～4级。它的另一个特点是结合AREDS10年的前瞻性研究结果，提出基于3个方面的因素来预测AMD进展情况的五步评分法，得分为0～4分，用于预测5年内进展为晚期AMD的大致风险，颇有临床价值。3个因素分别为是否存在直径μm、接近视盘边缘正常视网膜静脉大小的玻璃膜疣，是否存在RPE细胞异常，以及是否为单眼晚期AMD。因此，在AMD相关治疗和随访策略中，目前多以AREDS分型为基础。

RCOphAMD临床指南对疾病诊断方法、视功能损伤的自然病程进行了详细描述，其意义在于规范诊断方法的同时，根据AMD的自然病程，针对不同阶段的AMD患者提出诊疗建议。

由于近年来眼科辅助检查技术快速发展，指南中所列出的相关检查，可以概括为形态学和功能学两个部分。形态学检查主要为视网膜成像术，其中荧光素眼底血管造影(FFA)检查适用于确定脉络膜新生血管(CNV)的范围、类型、大小及位置；吲哚青绿血管造影(ICGA)检查适用于评估黄斑出血或疑似视网膜血管瘤样增生病变(RAP)或特发性息肉样脉络膜血管病变(PCV)患者，以及区分非血管形成性与血管形成性视网膜色素上皮脱离(PED)；第3代或分辨率更高的光相干断层扫描(OCT)检查是AMD诊断以及监测治疗效果中所必需的；眼底自身荧光可以反映RPE细胞的健康状况，用于萎缩型AMD患者随访。

AMD导致视功能损伤可以包含多个方面。其中，中心视力下降是最常见的损伤；还包括近视力下降后患者阅读速度减慢；对比敏感度、色觉、暗适应和暗视敏感度下降。对比敏感度的下降可能对患者生活质量产生显著影响。其原因与AMD自然病程中发生的地图样萎缩(GA)或者形成的CNV都趋向中心凹发展，从而导致视功能明显受损有关。对AMD患者进行检查时不应该忽视对患者视功能和生活质量的全面评价。

美国眼科学会的AMD临床指南中，对各种治疗的依据和循证医学证据强度进行了详细标注，以便医师进行判断。而RCOphAMD临床指南中，由专家委员会根据现有研究结果，推荐了一线和二线治疗，更便于操作（图1）。

传统的AMD相关CNV治疗包括激光光凝治疗、维替泊芬光动力疗法(PDT)治疗、手术治疗、放射治疗等。目前国内常用的治疗为维替泊芬PDT治疗，较之激光光凝治疗的主要优势是对于病灶上方的视网膜损伤小。对控制AMD发展，维持患者视功能有A级循证医学证据支持。但随着抗VEGF-A药物出现，上述疗法正在逐渐退出一线治疗。

3.1抗血管生成药物

RCOphAMD临床指南详细列举了目前在欧美或其他国家已经上市的各种抗血管生成药物，包括哌加他尼钠（Macugen;Eyetech，辉瑞），醋酸阿奈可他（Retaane;爱尔康），雷珠单抗（ranibizumab；商品名Lucentis;基因泰克，诺华），贝伐单抗（bevacizumab；商品名Avastin；基因泰克，罗氏）等等。这些药物通过眼内或眼周注射，能够不同程度抑制CNV的发展，甚至使患者视功能得以恢复，因而成为目前各个指南主要推荐治疗方法。其中，哌加他尼钠和雷珠单抗可以用于所有中心凹下CNV的治疗。雷珠单抗获得了包括抗VEGF治疗继发于AMD的微小典型性/隐匿性CNV研究(MARINA)、抗VEGF治疗继发于AMD的典型性CNV研究(ANCH()R)和雷珠单抗治疗继发于AMDⅢb期多中心双盲随机对照研究(PIER)等大样本随机临床实验较为广泛的A级循证医学证据支持，证明其有效性和其安全性。贝伐单抗是目前世界范围内广泛使用的另外一种抗VEGF-A药物。由于现有指南发布时间均早于贝伐单抗和雷珠单抗比较研究的AMD治疗比较研究(CATT)试验一年期结果，同时，贝伐单抗应用于AMD患者属于“超适应证应用”，除提示医师使用前应明确告知患者外，RCOphAMD临床指南未将其作为一线治疗药物。

在RCOphAMD临床指南中，另一特色是提出了联合治疗新生血管性AMD的指导意见。对于不能经常随访的患者，指南建议可以考虑将PDT与雷珠单抗联用或PDT联合抗VEGF药物和地塞米松的三联疗法作为二线治疗。但是，至今为止，还没有强有力的循证医学证据表明联合治疗优于雷珠单抗单药治疗。对于中国的AMD患者来说，受到地域条件不平衡限制，定期随访和按月治疗比较困难，联合治疗仍然是可以考虑的方案。

3.2治疗给药指南

RCOphAMD临床指南建议在CNV确诊后再开始治疗。应确定CNV的病灶类型、与中心凹的位置关系以及病灶的大小，并将这些信息记录在病历中。基线评价应包括最佳矫正视力(BCVA)、FFA和第3代或分辨率更高的OCT检查结果。应记录合并的眼科疾病以及相关的既往病史和用药史。对于疑似RAP和特发性PCV的患者，应考虑行ICGA检查以确诊，这一点对于PCV高发的中国人群来说，需要特别







































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