从结构功能关系看青光眼First2Y
刘杏教授中山大学中山眼科中心
编者按青光眼是不可逆性致盲眼病，早期诊治尤为重要。近年来多项新研究表明，青光眼早期阶段结构损害通常早于功能损害，提示干预时机应提早至出现视野缺损之前。青光眼初诊后最初两年(First2years)是早期干预的重要时间窗，应尽早开始强效降眼压治疗，以延缓疾病进展，延长患者视力年。我国青光眼患者就诊时间普遍较迟，初诊后立即启动“First2years”早期干预策略具有重大临床意义。
青光眼监测的最初两年：在进展率未知中摸索前行
“First2Years”概念源自国际上青光眼指南对评估进展速率的建议，是指青光眼患者初诊后的最初两年，这是评估进展率的关键两年，也是进展率处于未知状态的两年。从青光眼管理线路图来看，诊断线可分为检测与确认、检测进展、估计进展率三个阶段；而治疗线则从初诊开始一直延续，目标眼压的设定与调整依据诊断线的进展而定。早期进展检测包括功能检测和结构检测两个方面，欧洲青光眼指南[1]和世界青光眼协会共识[2]均建议，在最初两年内应定期进行视野与图像检测。
早期功能进展（EFP）检测需要获得一系列足够数量的可靠视野（最初的5~7个视野），在临床实践中这至少需要两年时间才能完成。任何数量的早期功能进展都是有意义的，如已出现视野损伤，患者进一步进展的风险则较高。早期青光眼试验（EMGT）显示，基线时MD-4dB的人中47%发生了进展，而≤-4dB的人中59%发生进展，两组间有显著差异[3]。早期结构进展（ESP）的检测也需要获得一系列足够数量的可靠图像检查（4~6次），光学相干断层扫描(OCT)是目前最常用的检测方法，视网膜神经纤维层（RNFL）厚度是评估结构进展的常用指标。研究发现，每年两次检查大约需要3.5年可检测到RNFL厚度以-2μm/年的速率变薄，而每年4次检查可使该时间缩短约1年（即2.5年）[4]。也就是说，无论是功能还是结构检测，在最初两年（获得5~6个数据点之前）进展率都是未知的，此时的降眼压治疗并不能以进展率作为依据。
结构与功能损害关系新进展
近年来关于视网膜结构与功能损害关系的多项研究显示，在青光眼早期阶段，结构损害通常早于功能损害，但易被忽视，应引起临床高度重视。
年Medeiros等[5]进行的一项观察性研究评估了视网膜神经节细胞（RGC）计数与功能和结构损害之间的关系。结果表明，在青光眼早期，视野保持相对稳定，视网膜神经纤维层相对急剧恶化；在青光眼进展期，视野开始快速缺损，视网膜神经纤维层厚度持续损耗，直至最后完全失明。在视野缺损检出之前，可能已丢失了多达50%的RGC（图1）。年樊宁等在《中华实验眼科杂志》发表研究[6]，评估了早期原发性开角型青光眼（POAG）患者视网膜结构与功能损害的关系，结果显示，黄斑区视网膜神经节细胞复合体（GCC）厚度和RNFL厚度与视野平均偏差（MD值）均呈曲线变化关系，在POAG早期GCC厚度值和RNFL厚度值变化较大，而MD值变化相对较小，提示在视野缺损出现之前结构进展已然迅速。年Yu等在Ophthalmology杂志发表研究，通过对POAG患者长达5年随访的前瞻性研究，结果显示RNFL进行性变薄是视野进展的预测因素，风险比（HR）高达8.44（95%CI3.30~21.61）[7]。以上证据一致表明，青光眼早期结构进展迅速。
图1.青光眼结构进展与功能进展的关系
临床启示：青光眼最初两年应尽早开始强效降眼压治疗
基于以上数据，青光眼最初两年，即使视野相对稳定的情况下，也应及早采取干预措施以尽可能延缓结构进展、保护视功能。这也正是青光眼“First2Years”治疗新理念的意义所在。以往众多研究证实，眼压每下降1mmHg能减少10%~19%的视野进展风险[3,8-10]。加拿大青光眼研究（CGS）显示，当目标眼压为17~18mmHg时，29%患者出现了进展；当目标眼压降为14.8mmHg时，仅7%的患者出现进展[10]。EMGT研究[3]结果显示，首次随访眼压降幅每额外降低1mmHg，可使青光眼眼底/视野进展风险降低约10%。基于大型前瞻性研究显示的眼压水平与进展风险之间的关系，额外2mmHg眼压下降可多挽救7个视力年。以上证据提示，早期、强效降眼压治疗具有重要临床意义。
青光眼最初两年的优化降眼压治疗方案
在各类抗青光眼药物中，前列腺素类衍生物（PGA）降眼压效力更强，也是国内外指南一致推荐的POAG一线药物。在PGA类药物中，贝美前列素（卢美根?）独具双通道降眼压机制，可增加房水经葡萄膜巩膜途径和小梁网途径的排出。既往多项临床研究表明，与其他PGA相比，贝美前列素可使患者眼压额外降低1mmHg以上（图2）[11-13]。Aptel等[14]荟萃分析显示，贝美前列素降眼压疗效强于拉坦前列素和曲伏前列素。因此，基于“First2Years”早期强效降眼压的重要性，对于初诊的POAG患者，贝美前列素可作为一线治疗的首选药物。
图2.贝美前列素较曲伏前列素额外降低眼压1mmHg以上
对于青光眼单药治疗不理想的患者，通常需要联合治疗。与传统联合治疗相比，固定联合制剂已成为联合治疗的优选新方式。亚太青光眼指南指出，在各类固定合剂中，PGA/β受体阻滞剂固定联合制剂疗效更强、使用更方便、且副作用更少[15]。Aptel等荟萃分析显示，贝美前列素/噻吗洛尔固定合剂（克法特?）降眼压效力显著强于拉坦前列素/噻吗洛尔固定合剂和曲伏前列素/噻吗洛尔固定合剂（图3）[16]。Pfennigsdorf等汇总分析显示，对既往接受PGA、β受体阻滞剂单药或其他固定合剂治疗的患者，转换为贝美前列素/噻吗洛尔固定合剂均可进一步显著降低眼压[17]。因此，贝美前列素/噻吗洛尔固定合剂可作为青光眼单药治疗不理想患者的优选。
图3.Meta分析：贝美/噻吗的眼压降幅显著强于曲伏/噻吗、拉坦/噻吗固定合剂
结语
青光眼早期结构进展迅速，最初两年“First2Years”即应尽早开始强效降眼压治疗，以延缓进展，挽救视力年。对于POAG初诊患者，贝美前列素比其他PGA可额外降低眼压1mmHg，是一线治疗首选。对于单药治疗不理想的患者，贝美前列素/噻吗洛尔固定合剂可进一步降低眼压且使用简便，可作为优选药物。
参考文献：
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