聚维酮碘在白内障手术中应用的浓度和剂量
自19世纪以来，碘一直被认为是一种有效的杀菌剂。在临床上，碘常和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)形成复合物，即聚维酮碘(PI)的形式使用，以增加水溶性，减少刺激性和过敏反应。聚维酮碘通常用作眼科手术或眼内注射的皮肤消毒和术前准备的消毒剂，也可用于治疗感染性角膜炎、眼内炎及新生儿眼炎的预防。聚维酮碘在眼科手术中的应用得到了广泛研究，并就其在预防眼内炎方面提出了基于循证医学的建议。
02聚维酮碘基础知识2.1白内障手术中消毒聚维酮碘通常在眼科操作前用于皮肤消毒。以往的研究证实使用聚维酮碘后眼周皮肤和眼表的菌群减少。往前追溯，在20世纪80年代就有聚维酮碘用于眼表的报道。世界范围内能在眼科手术消毒广泛应用聚维酮碘溶液，归因于其抗菌谱广，耐药性低，以及更加经济实惠。年，Apt等进行了聚维酮碘作用于眼表的对照试验，结果证实聚维酮碘能显著减少结膜囊细菌种类及计数。
2.2化学结构
PVP(也称为聚维酮)是一种水溶性聚合物，类似于医用和工业用葡聚糖（如上图）。虽然曾有罕见的严重过敏反应报道，聚维酮通常仍被认为是安全的。聚维酮碘溶液PH值大约为5，酸性随稀释而下降。10%聚维酮碘由90%水，8.5%聚维酮和1%碘和碘化物组成。当聚维酮和碘混合后，两者之间会产生化学反应。虽然聚维酮碘的化学结构复杂且未被完全理解，但一般认为碘与聚维酮和碘化物是通过两个吡咯键之间的氢键连接，最终大部分形成聚维酮碘复合物，少部分以游离碘的形式存在。接触有机物会降低聚维酮碘的杀菌活性，因为络合碘被还原成了碘化物。
2.3抗菌谱及作用机理聚维酮碘能作用于多种细菌、真菌、原生动物和病毒。聚维酮是亲水性的，对细胞膜有亲和力，允许它作为载体将碘转移到目标细胞。将双原子游离碘直接转运到目标细胞表面是杀菌作用的关键步骤。对于细菌，聚维酮碘主要作用在细胞质膜和细胞质，几秒之内即可产生作用。游离碘酸酯和氧化蛋白，酶类，以及其它分子是生物活性的必要条件。聚维酮碘灭活致病因子包括细菌外毒素，内毒素，组织破坏酶，以及微生物诱导细胞因子。聚维酮碘对耐药细菌也具有杀灭作用。尽管聚维酮碘对细菌生物膜有一定的抑制作用，但生物膜产生的物质可以污染聚维酮碘溶液，并能存活较长的时间。
2.4稀释年，Brklman和同事们证实稀释的聚维酮碘溶液比10%溶液有更强的生物活性。他们对不同的细菌进行检测，对于金黄色葡萄球菌和非结核分枝杆菌，不同稀释度的聚维酮碘杀菌时间明显不同。其中，0.1%浓度聚维酮碘杀菌最快，原因是由于稀释溶液中游离碘增加。在这些稀释液中，杀菌的游离碘增加是因为碘与载体聚合物的连接减弱。但因为碘的化学结构复杂，测量游离碘的方法存在争议。虽然可以测量碘的浓度，但明确哪些是杀菌的游离碘，哪些是与聚维酮结合的碘，以及哪些是化学反应还原的碘却非常困难。鉴于这些限制，聚维酮碘溶液中游离碘浓度的估算通常被粗略描述为钟型曲线，峰值大约为0.1%-1%。浓度低于0.05%将失去其复合物特性，表现的就像水合碘一样，虽然在体外实验中低于0.05%聚维酮碘仍然具有杀菌作用。
03药物动力学与毒性3.1药代动力学虽然有聚维酮碘在兔眼玻璃体的动力学相关研究，但在眼表和前房内的半衰期还未见报道。此前的研究证实聚维酮碘的药代动力学是剂量依赖型（非线性），0.1%浓度的半衰期为3.27小时。聚维酮和碘在局部使用后可全身吸收，碘主要由肾脏排出。虽然全身吸收会引起严重的全身毒性，包括肾功能衰竭和死亡，但眼科局部使用还远远达不到这样的剂量。
3.2毒性3.2.1总则聚维酮碘对微生物的作用没有特异性。在眼科使用中的毒性作用已有体外实验，动物试验和临床研究。聚维酮碘应用于新鲜皮肤创口能抑制成纤维细胞活性、创伤细胞和多形核白细胞的迁移。与生理盐水对照相比，1%聚维酮碘没有显著的差异，这说明在细胞水平，聚维酮碘的毒性与使用的浓度相关。
3.2.2临床使用浓度在全球范围内，聚维酮碘在眼表的使用浓度一般是5%-10%。Shimada等报道了一种方案，在白内障手术中重复使用0.25%聚维酮碘，每20-30秒滴入2-3滴。对于细菌性角膜溃疡，可以使用1.25%聚维酮碘每天4次进行治疗。预防新生儿眼炎，可以使用2.5%聚维酮碘一次。还未见前房使用聚维酮碘的报道。在玻璃体视网膜手术中，可以在灌注液中加入0.%聚维酮碘治疗眼内炎。
3.2.3角膜上皮毒性在离题试验中已证实聚维酮碘对角膜上皮的毒性，即使浓度低至0.%，仍会对培养细胞产生毒性。在这种低浓度下，30分钟后大约30%的培养上皮细胞将会死亡。毒性随着浓度和时间增加而增加。在兔眼实验中，5%聚维酮碘将会出现严重的上皮水肿，1%以下出现中轻度水肿。在白内障手术中，重复使用0.25%浓度聚维酮碘的耐受性较好。暴露于1.25%聚维酮碘10分钟后，角膜上皮细胞的屏障功能将会下降。
3.2.4角膜基质毒性在局部应用时聚维酮碘溶液中的游离碘可以穿透角膜，其深度取决于暴露时间和浓度。在供体角膜局部应用聚维酮碘溶液浓度大于5%，可以在上皮到中间基质均可发现碘。0.5%-5%浓度作用2分钟，碘不会进入到角膜基质中。聚维酮碘溶液对离体角膜成纤维细胞有毒性作用，0.25%浓度作用2分钟即可导致显著破坏。
3.2.5角膜内皮毒性一种可以直接注入前房的5%聚维酮碘溶液，在前房内能达到0.8%浓度，在兔眼试验中会导致内皮损坏。有两项研究聚维酮碘眼内浓度为0.1%和0.08%，角膜内皮没有发现明显损伤。在离体试验中，0.05%浓度暴露12小时，培养的牛内皮细胞未见毒性反应。在白内障手术中，重复滴入0.25%聚维酮碘没有发现内皮细胞损伤。局部使用5%聚维酮碘，若没有手术因素使溶液能直接进入前房，同样没有出现内皮毒性。
3.2.6视网膜毒性在兔眼试验中，玻璃体腔注射0.1mL0.1%和0.3%聚维酮碘，视网膜电图和组织学检查均未发现明显异常。另外有一些研究证明玻璃体腔注射浓度在0.05%和0.5%之间都是安全的。5%浓度聚维酮碘将会导致严重的视网膜损伤。在人眼玻璃体切割手术时，BSS溶液中加入0.%聚维酮碘也能很好的耐受。
04聚维酮碘和眼内炎预防4.1眼内炎预防研究目前还没有以眼内炎发生率为主要目标的聚维酮碘应用随机对照研究。在一个大型开放式非随机对照研究中，Mnikoff发现，术前结膜囊使用5%聚维酮碘能将眼内炎发生率从0.24%降低到0.06%。该研究评价了聚维酮碘应用的浓度，剂量和其他方面，以结膜囊和前房的细菌浓度来替检测眼内炎的几率。使用这种方法的原因是眼内炎很少发生，并有证据表明眼表菌群是术后眼内炎的病因。
在离体试验中，有将细菌悬液置于BSS，无菌水或者琼脂培养基中，但目前还没有标准的模型来表达眼表。因此，将这些研究转化为活体应用会有很多不确定性。Myrs报道利用富含有机物的琼脂平板系统（能高细菌负载）来模拟眼表亚临床感染。
4.2术后眼内炎病理生理学及微生物学基础4.2.1术后眼内炎具有多因素病因白内障术后前房污染率从5%到20%不等。鉴于眼内炎发生率较低，因此细菌进入前房只是一个启动因素。特定微生物的毒力、宿主防御能力的差异以及与手术相关的机械变化是额外的危险因素。这是基于一项包括40多万老年糖尿病患者行大切口白内障囊外摘除术的流行病学研究。
4.2.2眼表细菌引起术后眼内炎结膜菌群的研究发现最常见的细菌是表皮葡萄球菌。偶尔还会发现金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和许多其他微生物。基因研究证实，在表皮葡萄球菌眼内炎中，致病菌是由眼表面的共生细菌引起的，这些细菌是通过手术进入眼睛。还进一步研究了在猪眼模型中利用荧光微球在常见手术操作中的细菌进入机理，这些微球的大小与细菌相似，可以直观地观察进入眼内的情况。玻璃体切除、人工晶状体植入和玻璃体内注射都会导致眼表面微球进入眼睛。
术后眼内炎有90%以上是由革兰阳性菌引起的。表皮葡萄球菌、草绿色链球菌和金黄色葡萄球菌是最常见的微生物。最常见的霉菌是镰刀菌和曲霉菌，最常见的酵母菌是念珠菌。聚维酮碘溶液已被证明对这些有机物有效。氟喹诺酮类抗生素是白内障手术围手术期常用的抗生素。引起眼内炎的常见细菌，包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌，在结膜囊共生，对这类抗生素的耐药性并不少见。在眼内炎的病例中，约有5%的细菌存在多药耐药现象，稀释聚维酮碘溶液已被证明能有效地杀灭抗药菌素。
4.3白内障手术中聚维酮碘应用的最新建议美国眼科学会（AAO）指南是在术前结膜囊内使用5%聚维酮碘溶液。有报道在结膜囊内作用3分钟，但没有特定的持续时间和剂量推荐。此外，该指南警告不要使用更低浓度的聚维酮碘溶液，并指出没有令人信服的证据表明术前使用抗生素能带来更多的益处。同样，欧洲白内障和屈光手术医生协会（ESCRS）建议术前使用5%-10%聚维酮碘溶液，持续至少3分钟。这两个指南都没有讨论频繁应用稀释聚维酮碘溶液。
4.4降低眼表细菌负载的证据通过观察结膜拭子培养阳性率和菌落形成单位减少，以此来判断聚维酮碘的有效性。一项年对54只眼的前瞻性对照研究显示，5%聚维酮碘溶液作用3分钟后，培养阳性拭子、菌种数和细菌生长均明显下降。很多研究均证明聚维酮碘溶液可以减少眼表的细菌负载。他们通常是在单次使用聚维酮碘溶液前后用棉签擦拭结膜囊，剂量从1滴到10mL冲洗。冲洗的效果明显好于滴入2滴同样浓度的聚维酮碘溶液。应用聚维酮碘后的擦拭采集时间从1分钟到手术完成后不等。
在利用聚维酮碘溶液消毒之前，拭子培养阳性率在25%-75%之间。聚维酮碘溶液应用前的细菌负载在个体间有显著的差异。没有研究报道消毒前眼表呈无菌状态。5%聚维酮碘溶液作用3分钟后的拭子培养阳性率最低，为3%。也有研究报道使用聚维酮碘后出现新的菌种和菌落单位增加，可能是消毒出现了污染。聚维酮碘应用前使用了局部麻醉凝胶制剂将提高微生物生存能力，可能是凝胶起到了屏障的作用。有很多研究是联合抗生素和聚维酮碘，所以结果存在混杂因素。目前尚不清楚术前抗生素是否能带来更多的益处。
05浓度和剂量5.1支持使用浓度大于1%的证据对于聚维酮碘溶液预防眼内炎的浓度，目前还没有明确的界定何为稀释？何为浓缩？在本次讨论中，将浓度大于1%视为浓缩，常见浓度为2.5%，5%和10%。浓度小于等于1%视为稀释。有一些研究支持白内障术前使用浓缩的聚维酮碘溶液。有一项研究利用结膜拭子对比了术前结膜囊应用5%和1%聚维酮碘溶液，结果发现5%浓度对于减少眼表细菌负载更有效。随着初始细菌负载增加，5%浓度减少的幅度更大。如果初始细菌负载较低，则两者没有显著差异。
利用类似的评价方法，对比术前10mL聚维酮碘溶液冲洗加抗生素，10%浓度比低浓度更有利于减少眼表细菌。另一项支持高浓度更有效的离体试验研究发现，对于白内障术后眼内炎细菌分离株，高浓度聚维酮碘的杀灭效果更好。这些研究均没有评价稀释聚维酮碘的频繁应用。手术区域中常见的有机物对聚维酮碘的抗菌活性有抑制作用。因此，理论上高浓度聚维酮碘溶液中含的总碘量更多，杀菌效果应更强。
5.2支持使用浓度小于1%的证据如前所述，0.1%-1%浓度溶液中游离碘的含量最高。此外，在低浓度时，聚维酮碘的杀菌时间更快，一般小于30秒，对多种微生物均有效果。高浓度聚维酮碘杀菌所需时间更长，可能是因为游离碘的浓度较低。在离体试验中，用富含有机物的琼脂培养基模拟亚临床感染，发现重复使用0.7%聚维酮碘基本等效于单次使用5%浓度的效果。
日本学者Shimada评价了白内障手术前和手术中眼表重复使用0.25%聚维酮碘的前房污染率。局部和全身应用了抗生素，眼表使用0.25%聚维酮碘消毒。结果显示前房污染率为0%（眼）。类似的研究重复使用0.%聚维酮碘溶液冲洗，也得到了零前房污染率的结果（眼）。在这两项研究中，与BSS冲洗相比，前房污染率均明显下降。
在日本，大约7%的白内障手术医生采用0.25%聚维酮碘重复冲洗的方法，并且采用这种方法的医生在增加。没有观察到明显的上皮损伤，内皮细胞数量也没有明显减少。采用这种方法应用0.25%聚维酮碘溶液，手术结束后最终前房内的浓度为0.%。
在兔眼内炎模型试验中，玻璃体腔内注入0.1%和0.3%聚维酮碘均有效。而以往的眼内安全浓度研究中发现单次玻璃体注射无效。还有一些研究结果显示稀释和高浓度的聚维酮碘效果相当。第一次使用5%浓度聚维酮碘，10分钟后再次使用能进一步减少结膜囊菌群。
06讨论目前还没有发现能持续消毒眼表的杀菌方案。此外，在手术过程中细菌还可能转移到手术区域。这些来自结膜和眼睑的细菌在手术期间进入眼睛并引起感染。理想的杀菌方案是在整个围手术期对眼表进行持续消毒。因此，减少细菌负载一直是大家北京哪所医院治白癜风好北京哪所医院治白癜风好
