药师之友眼内注射抗血管内皮生长因子

抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物为湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)治疗带来曙光

年龄相关性黄斑变性（AMD）是WHO现阶段三大防盲重点眼病之一，是50岁以上人群主要的致盲眼病之一，在65岁以上人群中，约2%患者因患本病而导致单眼失明[1]。AMD就其临床表现分为干性AMD和湿性AMD，其中wAMD对患者的视力危害最大。长久以来，wAMD一直缺乏确切有效的治疗手段，既往的手术和激光等治疗并不能挽救患者的视力，光动力疗法（PDT）也只能延迟视力严重下降，但并不能使视力恢复。直至年首个抗VEGF药物的问世，才为全球湿wAMD患者带来了曙光。与wAMD传统疗法相比，抗VEGF药物可逆转wAMD患者的视力损伤，减缓疾病进程并提升患者视力。

单克隆抗体片段（Fab）抗VEGF药物的作用特点

VEGF是一类与血管增殖密切相关的多肽类生长因子，广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、脾、肺、眼等许多组织。迄今已发现的VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PlGF）。目前研究显示，VEGF-A与血管形成的关系最为密切。抗VEGF药物中有一类为单克隆抗体片段（Fab），是定点选择性突变的人源性Fab片段，在6个氨基酸关键位点定点随机突变，竞争性筛选亲和力最佳品种，其分子量为48kD，容易穿透视网膜全层，到达靶组织与VEGF-A紧密结合，阻止血管渗漏和新生血管的形成，从而抑制脉络膜新生血管的生成[2-3]。Fab片段并未被糖基化，其起效后进入体循环仅0.09天~2h就会被清除，对全身血浆VEGF水平影响较小。同时单克隆抗体片段（Fab）是较小的抗原结合片段，不含Fc片段，Fc片段会激发补体级联反应，在引发眼内炎和自身免疫炎症反应中起重要作用。有研究显示全长抗体通过睫状体上的Fc受体由眼内主动运输转移到体循环，会对全身系统产生不良的影响[3]，因此不含Fc片段的Fab片段在对靶点发挥有效作用的同时，不会触发补体介导的免疫反应，系统半衰期短，全身不良反应小。

眼部注射用生物制剂标准更高，要求更严格

生物制剂的生产具有独特性，在受控的条件下，利用动物细胞、酵母菌、植物细胞、细菌、病毒等活的有机体，采用多种生物技术，经过复杂的转录和修饰、纯化步骤制成，涉及生物过程如细胞培养、活生物体材料提取等，研究步骤繁琐，成本高。

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主委、医院主任药师李玉珍教授提到，蛋白质具有独特的四级结构，蛋白质本身非常不稳定，其结构中非共价键的稳定性很容易被生产过程中任何细微的变化(如摇动、温度、加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH等)破坏。即便是非常小的工艺差异(包括采用不同的宿主细胞、纯化技巧、制剂配方、储存包装条件等)都会造成蛋白质三维结构的改变，而仅仅是分子水平的差异就足以对其生物活性和免疫原性反应产生巨大影响，所以在生产过程中对于蛋白稳定性的要求非常高。生物制品的活性成分蛋白质或多肽的分子构型和生物活性的保持都依赖于各种共价和非共价的作用力，这些作用力的维持与其所处的温度有很大关系，任何运输和储存条件的细微变化均可影响生物制剂的安全性和有效性，如在储存、运输中湿度、温度、氧气、光照、微生物等条件不适当均可能引起生物制剂的失活，最终影响生物制剂的临床特性，导致严重的后果。对于生物制剂质量的管理实际上是全过程的管理，包括生产过程、运输过程和使用过程等。其中温度是影响其质量极为重要的因素，因此需要有严格的冷链管理系统，全程确保冷链运输。

抗VEGF药物作为全新的眼部注射用生物制剂，需要严格控制不溶性颗粒和内毒素含量，不溶性颗粒主要是药物生产、药物加工过程中引入的外源性物质，有相关文献报道，内毒素和不溶性颗粒是引起眼内注射后患者发生无菌性眼内炎不良事件的主要原因，后续可能对视力恢复造成影响[4-7]。最严重的后果，可能需要进行玻璃体手术来治疗眼内炎。美国药典在年加入了眼部制剂对于不溶性颗粒的要求，强调需要比静脉制剂有更高的不溶性颗粒标准，因为美国国立眼科学会专家一致公认，不溶性微粒对病变或受损眼部的刺激作用是显而易见。因此为了减少不良事件的发生，美国药典USP[8]第章对眼用溶液中不溶性颗粒的数量有明确规定，即在1ml体积内最多允许50个≥10μm的颗粒，同时每支药物用于单次治疗，没有稀释、分装程序带来的药物污染。《中国药典》在[9]年进行改进，针对药物质量等提出了更高标准，对于眼部制剂目前还没有专门的不溶性颗粒要求，仍然参考静脉标准。中国专家们正在积极推动、完善我国眼用注射制剂的质量评价标准。

八个维度、综合评价、多方筹备——积极建立我国wAMD治疗药物评价体系

关于我国的药品评价体系，医院管理局总药师、医院药学部主任王家伟教授指出，目前为止没有一套特别成熟的、广泛适用的、完整、科学、权威的评价体系。但是我们正在积极努力，目前正在尝试的“中国药品评价综合指南参考大纲”[10]可能未来会为医保、药品遴选、药品目录进出提供一定的参考，大纲主要从药品安全性、有效性、药物特性（药动学、生物有效性、剂型特点、稳定性和药品储存）、药品质量、药品顺应性、临床药物的经济学、临床价值、药品服务等八个维度来评价一组作用机制或一类药物。目前抗VEGF药物已广泛用于眼科临床研究，并造福了数以万计的患者，但目前中国对于抗VEGF治疗的安全及疗效的评价主要来自于临床数据的整理以及文献的分析，尚缺乏系统完善的药物评价体系。为了全面了解和研究wAMD药品的综合水平，为医院提供这一疾病用药全面深入的理论依据，医院临床和药学的实践能力，医院协会药物评价专业委医院药师资源优势，以《中国药品综合评价指南参考大纲》科学严谨的评价体系为方法学，将发起wAMD药物综合性评价。

参考文献

[1]李铭，魏伟.国际眼科杂志,,15(2):-.

[2]FerraraN,etal.RETINA,,26:-.

[3]Kimetal.MolecularVision,,15:-12.

[4]KaiserPK,etal.GraefesArchClinExpOphthalmol,,(11):-71.

[5]SutterFK,etal.BrJOphthalmol,,87(8):-4.

[6]KahookMY,etal.Retina,,30(6):-92.

[7]AlgvereP,etal.GraefesArchClinExpOphthalmol,,(5):-8.

[8]USP28/NF23,Chapter"ParticulateMatterinOphthalmicSolutions".UnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.Rockville,MD.

[9]国家药典委员会.中国药典，年版

[10]中国药品综合评价指南参考大纲(2版)，药品评价，：8

文：VICKY