单次低剂量马法兰眼内注射可致视网膜毒性
马法兰用于治疗视网膜母细胞瘤（RB）已经有20多年的历史，使RB的预后得到了显著改善，但同时也会带来一定的眼部毒性作用。最近，台湾的Chao教授等在BMCOphthalmology与我们分享了一例低剂量马法兰单次眼内注射带来视网膜毒性作用的病例，让我们来共同学习。
一名12岁的女孩被诊断为右眼视网膜母细胞瘤C期，此前无家族史。眼底见视网膜8点钟单发肿瘤及视网膜脱离，上方可见玻璃体种植（图1a）。在应用两疗程5mg马法兰动脉化疗后，肿瘤显著缩小，但玻璃体种植灶仍然活跃（图1b）。
图1a为注药前眼底见视网膜8点钟单发肿瘤及视网膜脱离，上方可见玻璃体种植灶；b为注药后肿瘤显著缩小，但玻璃体种植灶仍然活跃
由于玻璃体种植持续，对动脉化疗反应不佳，采用玻璃体腔内马法兰注射（8μg/0.05mL），于距离角膜缘5点钟方向2.5mm处注药后，肿瘤主体显著缩小，所有玻璃体腔种植灶均消失，未行进一步治疗，且随访未复发。
然而，在注药1月后，视网膜注药区域周围发生RPE改变，并有硬性渗出（图2a、2b）。随访3年时，患者最佳矫正视力为20/60，硬性渗出部分消失，但弥漫性脉络膜视网膜萎缩仍然存在（图2c、2d）。
图2a、2b为注药1月后，视网膜注药区域周围发生RPE改变，并有硬性渗出；图2c、2d为随访3年时，硬性渗出部分消失，但弥漫性脉络膜视网膜萎缩仍然存在
复发性、难治性RB玻璃体种植是非血管性转移，由于玻璃体的低氧环境，对传统化疗具有抵抗性。玻璃体腔化疗是对局部放疗及摘眼的一种替代治疗，动脉化疗、玻璃体腔化疗或两者联合可显著增加玻璃体腔内化疗药物浓度，且系统性毒性作用更小。玻璃体腔化疗的主要问题在于，可能会导致肿瘤沿针道播散，其他潜在的副作用包括眼内炎、玻璃体出血及视网膜毒性作用。
马法兰是一种细胞毒性烷化剂，可抑制DNA及RNA合成。马法兰最初用于治疗多发性骨髓瘤和卵巢癌，于上世纪90年代被用于RB玻璃体种植的治疗。对于马法兰最佳治疗剂量的研究显示，10μg马法兰注射不会导致视网膜组织学及视网膜电图（ERG）的改变，但20μg即可导致轻微的ERG改变。
年后，马法兰注射的标准剂量被推荐为24μg。种植消退所需的注射次数中位数为3.9次。一些最近的研究表明，玻璃体腔注射马法兰20~30μg是有效且安全的。
一项系统回顾显示，接受8~30μg马法兰注射后的眼部并发症并不常见。在对共计只眼的次注射中，仅有0.01%（3/）的病人发生虹膜萎缩，0.07%（2/）发生视网膜脱离，以及0.08%（2/）的病人发生脉络膜视网膜萎缩。
有学者研究了23只眼共次注射，其中43%的病人发生注射部位的盐和胡椒样视网膜病变。他们认为，接受更高浓度及更多次数的患眼更容易发生并发症，并认为30μg以内的剂量可以减少眼内毒性的风险。
在这一病例中，尽管病人仅接受了一次8μg马法兰注射，但随即导致了2级视网膜毒性作用。作者认为可能是由于此前经历了动脉化疗后视网膜的易损性增加。因此，对于难治性或复发性视网膜母细胞瘤，如果患者已经接受了全身或动脉化疗，在进一步接受玻璃体腔注药化疗时，可能发生剂量相关的视网膜毒性作用，必须严密监测治疗反应，评估毒性情况。
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