视网膜母细胞瘤眼动脉内化疗有效性及安全性
▲ 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤[1]。近几十年来，RB的治疗模式发生了巨大的转变。从90年代初开始，静脉内化疗（intravenouschemotherapy，IVC）联合局部治疗（包括光凝、经瞳孔温热疗法、冷冻治疗）作为一种保眼手段，逐渐用于治疗眼内期RB，及预防全身转移和第二恶性肿瘤的发生[2-3]。然而，单纯IVC联合局部治疗并不能有效的控制眼内进展期RB[4-5]，大多数患儿最后仍需摘除眼球。常见的IVC治疗方案是CEV方案（包括卡铂、依托泊苷和长春新碱），由于通过静脉全身给药，这些药物容易造成一系列不良反应。近期不良反应如恶心、呕吐及一过性骨髓抑制，远期不良反应如耳毒性，继发性白血病及神经毒性[6-11]。幸运的是，近些年发展起来的动脉内化疗（intra-arterialchemotherapy，IAC）在增加局部药物浓度的同时又可能降低全身不良反应，成为眼内进展期RB的重要治疗手段。不同地区或中心报道的IAC用于RB治疗的疗效和安全性差别很大[12-38]。最近发表的一篇系统评价由于排除了IAC联合同步全身治疗的文章，仅纳入12个研究，且患者大多来自发达国家[39]。为了为IAC在RB治疗的临床应用中提供更可靠的依据，本研究中对已报道的27篇中英文献中IAC用于RB治疗的疗效及安全性进行了系统评价。
1资料与方法1.1文献检索策略
利用计算机检索数据库，检索时间为建库至年4月，包括英文数据库PubMed、Medline、EBSCO、Embase、ISI，检索关键词或主题词为：retinoblastoma、ophthalmicarterychemotherapy或Infusions,Intra-Arterial或intraarterialdrugadministration或ophthalmicartery或injections,intra-Arterial或intra-arterialchemotherapy、topotecan、antineoplasticagents、alkylating或melphalan、carboplatin。检索中文数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普中文期刊数据库和中国知网数据库，检索关键词或主题词为：视网膜母细胞瘤、动脉灌注或眼动脉或动脉内治疗、马法兰或美法仑、拓扑替康、卡铂。为尽可能找全目标文献，本研究中同时检索了相关综述及纳入文献的参考文献，还与作者联系以获取全文或者资料等。
1.2文献筛选标准
文献的纳入标准：（1）临床诊断确认为视网膜母细胞瘤者；（2）研究类型包括随机对照试验、非随机对照研究、病例系列报道；（3）研究对象为接受IAC的患者，例数不少于4眼；（4）观察指标包含治疗效果或治疗相关不良反应。排除标准：综述、基础研究、无上述观察指标、报道眼数小于4眼、非英文或中文文献和重复发表的文献。
1.3文献资料筛选与提取
2名研究者独立进行文献检索、筛选，通过阅读题目和摘要进行文献的初步筛选，对于考虑纳入或不确定的文章通过阅读全文来明确是否纳入，如果有意见不一致的地方，通过讨论或者请第三方仲裁解决。设计数据提取表格由2名研究者独立进行数据提取，提取内容包括纳入排除标准、研究对象的数量、临床特征、研究时间及机构、治疗方案、随访时间、治疗效果和不良反应等。
1.4文献质量评价及资料整合
由于所有的文献都是病例系列报道，目前没有合适的量表来评价文献质量。同样，由于纳入文献的性质不能进行Meta分析，只能用比例来描述结果。对于全身不良反应，我们以治疗次数或患者例数计，而局部不良反应用眼数来表示。
图1文献检索流程
2结果2.1文献检索结果
文献检索流程见图1。在上述数据库中共检索到篇文献，查重后剩余篇，阅读题目和摘要后选出篇进行全文阅读，其中有52篇文献符合纳入标准，通过对研究时间、研究机构及纳入标准的分析发现很多文章可能包含有相同的病例，仅纳入包含例数最多、资料最全的文献，最终纳入27篇文献[12-38]，包括21篇英文文献（其中2篇[13-14]报道了同一批研究对象的不同方面的结局指标，分析时对这2篇文章进行整合，共同作为研究2）及6篇中文文献，另外收集医院接受IAC的RB患者9例10眼的资料作为第27个研究，共同纳入分析。
2.2纳入研究的基本特征
所有纳入的研究都是病例系列报道，共例患者眼，其中研究18没有提供例数，超过次成功的眼动脉插管。4篇文章是前瞻性研究，21篇是回顾性，2篇研究性质未给出。样本量最大的研究[29]随访时间也最长，中位随访时间为74个月，研究14的中位随访时间为73个月；另外9个研究中位或平均随访时间不超过12个月，8个研究中位或平均随访时间不超过24个月，3个研究中位或平均随访时间不超过34个月（表1）。
2.3效应指标评价
2.3.1保眼率共26篇文章提及保眼率，总保眼率为70.3%（/）（见表2）。在纳入的研究中，IAC既有作为标准一线治疗方案用于单眼或双眼RB患者，也可用于先前治疗方案失败后的二线治疗。一线治疗保眼率为76.2%（/），二线治疗保眼率为71.2%（/），对于一线、二线治疗不清楚的病例，保眼率为68.1%(/)。非进展期包括国际RB眼内分期（IIRC）A-C期或RE分期I-III期，共有只眼，保眼率为86.7%（），进展期指IIRC的D-E期或RE分期IV-V期，保眼率为57.5%（/），对于剩余分期不明确的眼，保眼率为74.9%（）。本研究中把文中提到某些病例在IAC治疗期间或治疗之后有除摘眼外的其他治疗，但是又未明确指出这部分患者的保眼数的这些研究对象均作为有其他治疗（伴随治疗或后续治疗）来处理，这部分患者的保眼率为67.1%（/），IAC单独治疗的保眼率为76.4%（/），不明确是否有同时治疗或辅助治疗的患者中，保眼率也为76.4%（/）。
2.3.2转移与死亡所有提到转移的报道中共涉及例患者，23例发生转移（2.5%）（表3）。Suzuki等[29]（研究17）报道了8例患者死于转移，刘扬帆等[36]（研究24）共报道了4例患者死于转移，Akyuz等[21]（研究9）报道了2例死于转移的患者，本中心的患者（研究27）1例死于转移，但是发生转移的病例数并不明确。Abramson等[15]（研究3）及Ong等[18]（研究6）各报道了3例转移患者，Gobin等[24]（研究12）报道了2例转移。共20篇文献报道了21例死亡（2.2%），其中17例患者死于RB，4例患者死于第二恶性肿瘤。
2.3.3第二恶性肿瘤在所有研究中，第二恶性肿瘤的发生率为1.7%（12/）（表3），其中11例是由Suzuki等[29]（研究17）报道的，所有患者在IAC治疗前后都接受过外放射治疗，其中骨肉瘤4例，横纹肌肉瘤5例，肌纤维肉瘤1例，另外1例患有横纹肌肉瘤和急性髓性白血病。Abramson等[15]（研究3）报道了1例松果体瘤。
2.3.4局部不良反应局部不良反应较为常见，文献共报道14种（表4）。其中，视网膜色素上皮改变发生率为29.4%（10/34），结膜充血发生率为27.4%（34/），视网膜脱离发生率为26.2%（17/65），额部红斑发生率为13.7%（32/），上睑下垂发生率为11.1%（31/），玻璃体出血发生率为8%（35/），眼球运动障碍发生率为7.7%（12/），眼球痨发生率为5.2%（7/），视网膜病变的发生率为5%（13/），白内障的发生率为3.2%（3/95），视神经萎缩的发生率为2.3%（4/），颅神经麻痹的发生率为2.3%（3/）。轻度的一过性反应主要有眼周水肿或炎症，占15.7%（/）；睫毛脱失占7.8%（25/）。
2.3.5全身不良反应在次插管中7次（4%）没有成功（表5）。2.9%（3/）患者出现腹股沟血肿。发热发生率以患者数计为5.5%（20/），以治疗次数计为6.7%（19/）。中性粒细胞减少以患者数计为10.5%（87/），以治疗次数计为19.5%（64/）。支气管痉挛的发生率以治疗次数计算为8.2%（28/）。恶心呕吐的发生率以患者数计算为17.2%（37/），以治疗次数计算为19.5%(50/)。血小板减少的发生率以治疗次数计算也达到16.3%（35/）。败血症、卒中、神经功能损害在报道的、和例患者中未曾出现。
3讨论在过去的年内，眼内RB的治疗模式随着从挽救生命，到保眼，再到挽救视力的治疗理念的发展不断进展，近30年来愈发明显[40]。其中，IAC和玻璃体腔化疗的出现最令人欢欣鼓舞[40-41]。为了使抗肿瘤药物在肿瘤局部达到较高浓度，并且尽量减少全身药物吸收所致的不良反应，IAC作为一种眼内RB的保眼治疗迅速发展起来并取得了较好的反应[42]，但一如其他治疗方案，IAC仍有一些不良反应[43]，并且相较于其他治疗手段，需要更多的经费及更高的技术支持。
本研究中共纳入27个研究，研究17[29]样本量最大，患者来自～年的日本，其余研究的时间均在近10年内。研究中IAC最常用的药物是马法兰，间隔3～4周化疗1次，此外拓扑替康、卡铂和甲氨蝶呤也有报道。总体保眼率为70.3%，一线治疗保眼率为76.2%，进展期RB的保眼率为57.5%，IAC治疗期间及治疗后未接受其他治疗的患者的保眼率为76.4%。共报道了23例转移，21例死亡。最常见的全身不良反应是恶心呕吐和中性粒细胞减少，但是发生率均不足20%。严重的全身不良反应如败血症和中风均未见报道。但视网膜色素上皮改变、结膜充血、视网膜脱离和额部红斑等局部不良反应较为常见。综上所述，我们认为IAC是治疗RB的一种比较安全有效方法。
本研究中总保眼率及IAC作为一线治疗、二线治疗的保眼率均较Yousef等[39]在年3月发表的系统评价稍高，分析其原因可能有：一是本研究纳入了部分同时接受全身治疗的患者，而Yousef等[39]发表的系统评价并未纳入这部分患者；二是已发表的系统评价患者的纳入时间截止年，而本研究中至少有5个研究患者的纳入时间截止到年以后，近些年随着IAC的逐渐推广及改进，保眼率有所提高。转移与死亡的发生率本研究与已发表的系统评价相似。然而，本研究中第二恶性肿瘤的发生率（1.7%）略低于已发表的系统评价（2.4%），原因可能是这两个研究关于第二恶性肿瘤的数据几乎均来自同一长时间随访的报道[29]（研究17），同时本研究又纳入了更多随访时间短没有发生第二恶性肿瘤的研究，因而基数更大导致了发生率稍低。不良反应中局部不良反应的发生率两项研究相似，而本研究中发热和中性粒细胞减少的发生率略高于已发表的系统评价，可能与纳入来自中国的病例有关。
本系统评价在文章纳入方面有一定的局限性。首先，纳入的研究大多是回顾性的，容易造成选择偏倚及重要数据的缺失。其次，大部分研究的随访时间均较短（表1），难以评估复发、转移、第二恶性肿瘤等远期疗效及安全性。最后，绝大多数研究并未给出发生转移的确切例数，所以无法判断IAC是否像IVC一样可以预防转移[44-45]。
本研究中在分析整合阶段同样具有一定的局限性：（1）所有纳入的研究都是病例报道，尚无合适的量表评估这类研究的偏倚，同样无法进行Meta分析，所以我们只是采用比例的形式来展示数据分析的结果。（2）纳入的研均缺乏对照组，所以我们无法将IAC与目前的标准治疗方案如IVC、摘眼等进行严格的比较。（3）不同研究中，患者的疾病状态及接受的治疗差异很大，使得结果的整合异常困难，我们很难将治疗结果单纯归因于IAC本身。（4）对于可能报道了同一批患者的多篇文章，我们仅纳入了样本量最大的文章，但仍然有可能漏掉部分患者。
目前，报道的资料显示IAC具有较高的有效性及安全性，其在中国的推广仍然受到以下几点限制：（1）有效的抗肿瘤药物如马法兰、拓扑替康在中国不易获得。（2）中国很多医学中心并没有多学科如眼科、肿瘤科、介入科合作共同制定治疗方案并实施的条件。（3）医院缺乏合适的插管器材及有经验的介入科医师。（4）IAC治疗费用高，一般家庭难以承受。因此，相关部门应该在以上方面多做努力，推动IAC在中国的广泛应用。另外，同样希望有随访时间长的前瞻性研究来探讨明确IAC在RB治疗中的适应证。
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