中枢神经系统真菌感染临床综述
神经外科评价和干预
根据CNS真菌感染的临床特征，应进行活检和神经外科评价（表2）。诊断的金标准是活检，可以通过湿法制备CalcofluorWhite染色、培养和组织学分析（可用Gomori六胺银染色和PAS糖原染色）改善对标本的检测。如果标本的真菌检测为阴性，可用原位杂交和免疫组织化学进一步分析。
表2神经外科或神经放射学干预的标准
指征
干预
评论
CNS内占位病灶，出现占位效应
手术切除病灶或立体定位引流以解压
根据病灶的大小、位置和严重程度选择干预方法。肿块较大，出现脑或脊髓压迫或疝时（伴或不伴颅内压的增高），应该立即减压，这对临床症状快速恶化的患者尤为重要。
脑水肿
插入脑室外引流管
脑水肿可致吻尾侧脑疝，临床症状快速恶化。脑室外引流有助于监测颅内压和收集脑脊液。
怀疑为真菌感染病灶，但对抗真菌治疗无反应
手术切开或立体定位活检
根据病灶位置和大小选择干预方法
急性半球脑卒中伴占位效应（缺血性或出血性）
大脑中动脉较大的卒中行偏侧颅骨切除术，血肿抽吸术
切除颅骨降低颅内压和减少脑疝发生。
感染性动脉瘤伴蛛网膜下腔出血
应用螺旋线圈微创或手术治疗动脉瘤，闭塞载瘤动脉，或上述两种联合应用
重度的蛛网膜下腔出血引起的动脉血管痉挛可能需要行导管动脉成形术
由于脑组织活检为有创性操作，可能会引起神经功能缺损，不做为常规手段。因此，根据对病菌源自肺或窦状结构、患者出现脑损害症状、符合真菌感染影像学表现进行推断，从而诊断CNS真菌感染则更为常见。
如患者有一侧缺血性脑卒中，考虑为真菌感染所致；同时患者的临床状况，如凝血时间和全身状况允许早期行选择性骨瓣减压和硬脑膜切开术，则可预防继发脑疝；当需要保留重要脑功能区时，对水肿的颅内病灶进行选择性立体定位减压，也可预防脑疝。应避免切除颅内脓肿或肉芽肿，尤其是重要脑功能区更应避免。
当硬膜下、硬膜外或脊髓真菌感染引起压迫性延髓和脊髓症状时，则必须进行神经外科手术减压、引流和切除。根据病灶位置和大小，行手术引流和切除，是延髓内脓肿或肉芽肿的一线治疗。相反，局灶性的脑膜炎、蛛网膜炎、神经根病变、神经根脊髓病变和脊髓前动脉梗塞则须保守治疗。
对免疫损害的管理
由于固有免疫防御对保护和清除CNS的真菌感染至关重要，因此纠正免疫抑制的状态可以带来更好的临床结局。脑的固有免疫反应包括小胶质细胞和补体系统，但不足以应对曲霉菌的入侵。对于移植手术后的患者，纠正其免疫抑制的状态不太可行，但免疫抑制治疗应最小化。
增强固有免疫反应抵抗CNS真菌感染的治疗策略包括：使用生长因子提高中性粒细胞个增加肉芽肿的血供，停用或减少糖皮质激素。纠正代谢性酸中毒和高血糖症是治疗CNS毛霉菌感染的关键。
特异性病原
CNS真菌感染的管理应根据免疫反应、涉及的神经解剖部位和特异性的病原体，而进行个体化的治疗。
曲霉菌
CNS曲霉菌感染的风险因子包括：中性粒细胞减少症、全身性糖皮质激素治疗、乳突切除术、脊椎麻醉、脊周糖皮质激素注射。年爆发真菌性脑膜炎的患者，体内可分离出曲霉菌。
由脑卒中或占位效应引起的局灶性神经功能缺损和癫痫，是CNS曲霉菌感染常见的临床表现；但少见脑膜刺激症状（提示蛛网膜下腔出血）。CNS曲霉菌感染是免疫抑制和局灶性脑损害患者鉴别诊断的首要考虑，尤其是对出现局灶性神经缺损或局灶性癫痫且有肺浸润的患者而言。
必要时应进行支气管肺泡灌洗或细针抽吸；也可行酶联免疫实验检测血清或支气管肺泡灌洗中的半乳甘露聚糖。如前所述，CNS曲霉菌感染的患者可在其血清或脑脊液中检测到半乳甘露聚糖和1,3-β-d葡聚糖。
伏立康唑是CNS曲霉菌感染的一线治疗。尽管尚无CNS曲霉菌的治疗的官方指南，但我们推荐伏立康唑的波谷血清浓度维持在2~5μg/ml。如有药物相关的副作用，则须减少剂量。由于伏立康唑约有50%可以渗透血脑屏障，因此不必测量脑脊液中的浓度。若患者不能耐受伏立康唑的副作用，则换用两性霉素B脂质体。
对CNS曲霉菌及其它真菌感染的监测包括床边评估和CT/MRI系列扫描。根据感染的严重程度调整影像学检查的频率，但最少应在1~2周一次，直到患者病情稳定。
毛霉菌
脑部毛霉菌感染，是最为凶险的CNS真菌感染，可致命。但近来研究显示，随着早期诊断和疾病管理的进步，此病的生存率有所改善。糖尿病和铁超载和毛霉菌感染的风险因子。中性粒细胞减少或接受糖皮质激素治疗的患者，CNS真菌感染常由窦-眶感染或肺部毛霉菌感染血行播散而来。与此相反，糖尿病患者常伴窦-眶感染，但罕见肺或播散型感染。
对静脉吸毒患者来说，CNS毛霉菌感染是脑内真菌性脓肿常见的病因。已知铁螯合剂甲磺酸去铁胺的应用，也是血源性毛霉菌感染的风险因子。
以其它感染相比，筛窦的毛霉菌感染可影响侵袭途径中的全部结构，包括眼眶、眼球、骨和脑组织。由于筛窦的静脉与海绵窦相通，因此筛窦毛霉菌感染诱发海绵窦血栓形成的风险较高。III,IV,V1,V2和VI颅神经受损可能为海绵窦血栓形成的初始体征。
CT和MRI可见窦腔病变、骨侵蚀和深筋膜层的粘连闭塞。对受影响的组织进行擦拭、刮削或活检取标本（如从鼻甲、窦液或脑组织取出黑色脓液）分析，可鉴别出病菌。
calcofluorwhite染色，湿法制备涂片可示带状无间隔或少间隔的菌丝。由于冷冻切片的苏木精-伊红染色难以检测出菌丝，现在一些机构采用calcofluor染色检测术中标本，作为毛霉菌感染的快速诊断。
对鼻-脑毛霉菌感染的成功管理不仅有赖于及时的诊断，还需要用两性霉素B抗菌，纠正基础病（尤其是糖尿病、中性粒细胞减少症和糖皮质激素暴露等），以及尽早外科治疗。
泊沙康唑在体外实验中对毛霉菌有效，可作为补救性治疗。尽管有研究显示，铁螯合剂甲磺酸去铁胺可改善糖尿病豚鼠播散性毛霉菌病的临床结局，但在随机对照试验中无效。高压氧、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ等辅助治疗的作用，则需进一步的研究证实。
镰刀菌属
CNS镰刀菌感染主要见于持续性中性粒细胞减少症的患者。镰刀菌的血管侵袭力较强，可引起卒中样梗塞；其感染途径包括肺、窦状结构、血管系统内应用的导管以及特异性的甲周损害（如中性粒细胞减少症患者的甲沟炎）。
镰刀菌常引起霉菌血症、皮肤红斑结节和化脓性关节炎。持续性中性粒细胞减少症患者的血培养，若见玻璃样透明（无色或微有色素）的真菌，则提示很可能为镰刀菌感染。组织活检和皮肤结节的培养可明确诊断。
与其它的CNS真菌感染相比，播散性镰刀菌可常引起双侧眼内炎而致盲。镰刀菌的血源性播散感染引起脉络膜视网膜炎的几率，也高于其它真菌感染。由于播散性镰刀菌感染常引起霉菌血症和皮肤结节，因此及早的诊断和治疗可预防其进展为脑炎和眼内炎。
镰刀菌属对抗真菌药物的敏感性差异较大。伏立康唑为二线治疗，但两性霉素B也对镰刀菌有效，所以理想的治疗方案应为伏立康唑加两性霉素B脂质体。
赛多孢子菌属
泥土、污染的水源和下水道中可分离出尖端赛多孢子菌。免疫功能正常、CNS尖端赛多孢子菌感染的患者，与溺水事件有关，病菌通过筛板入侵或从肺开始播散。
对于免疫功能低下的患者，CNS尖端赛多孢子菌感染的特征类似曲霉菌感染，包括肺部病灶的血源性播散或从窦状结构播散。尽管尖端赛多孢子菌类似曲霉菌，可形成分枝状有隔的菌丝，但组织中罕见环痕孢子。
组织培养才能确诊该病菌。伏立康唑是尖端赛多孢子菌感染的二线治疗，但在做离体药敏实验之前，常用其作为初始治疗。
相反，多育赛多孢子菌对临床上三类主要的抗真菌药物不敏感。多育赛多孢子菌在免疫功能低下的患者中通过血源性播散至CNS，在免疫功能正常的人群中通过创伤而感染CNS；治疗包括外科切除病灶和纠正免疫抑制状态。
暗色丝孢菌
暗色丝孢菌是一群细胞壁具有黑色素样颜色的真菌，呈现淡棕色至黑色。此种真菌可感染植物和家畜，引起着色芽生菌病（chromoblastomycosis）和黑色谷物足分支菌病；还可引起深度侵入性感染（暗色丝孢霉病），包括CNS感染。
由于引起着色芽生菌病的病菌生长非常缓慢，所以确认真菌的具体种类往往需要3周或更久。与曲霉菌、毛霉菌和镰刀菌相比，暗色丝孢菌常在免疫功能正常的人群中引起CNS感染。一些地理分布局限的暗色丝孢菌可致脑部的暗色丝孢霉病。
至年10月止，引起CNS暗色丝孢霉病最常见的为斑替枝孢霉（Cladophialophorabantiana，也称为Xylohyphabantiana）、麦氏喙枝孢（Rhinocladiellamackenziei）和奔马赭霉（Ochroconisgallopava，也称为Dactylariagallopava）。
嘴突脐孢（Exerohilumrostratum）与硬膜外注射糖皮质激素激素有关，近来在全美国范围内引起了脑膜炎大爆发。
长期抗真菌化学治疗、手术切除脓肿病灶和纠正免疫抑制状态是治疗CNS暗色丝孢霉病的主要方法，但该病较为顽固，易于反复。
斑替枝孢霉引起CNS感染表现为缓慢扩张的占位性病灶，引起头痛、癫痫和类似脑肿瘤的局灶性神经症状。对免疫功能正常的患者，CNS感染可不伴有肺部病灶。存活患者的CT或MRI示可切除的囊性肿块，而死亡患者则示孤立性、无法完成切除、边界不清的脓肿病灶或有多个卫星灶。目前尚无有效的抗真菌治疗，手术切除可能是正式的治疗。
奔马赭霉是一种嗜神经的暗色丝孢菌，可引起家禽和免疫功能低下患者的肺部和CNS感染。暴露于受污染的雾化水中可为风险因子。一项以移植受者的研究显示，50%的患者（6人/12人）有CNS奔马赭霉感染，临床结局较差。针对此菌感染的、有效的抗真菌治疗仍不明，尚无体外抗真菌药敏实验的诊断性断点。根据体外药敏的结果，推荐联用伏立康唑和两性霉素B脂质体治疗，辅以手术和纠正免疫抑制状态。
嘴突脐孢可引起机会性真菌感染，罕见于免疫功能低下和正常的人类宿主。年8月18日，每美国卫生部开始应对由马萨诸萨州某合成药厂生产的三个批次、不含防腐剂的甲泼尼龙引起的真菌性脑膜炎多州大规模爆发事件。此次爆发导致了全美范围内例CNS感染，其中64例死亡。
此事件促使相关的三个分子学实验、血清和脑脊液1,3-βshy;d葡聚糖检测的研发，这些检查可作为辅助诊断的工具。事件中多数受感染的患者，其体征和症状符合真菌性脑膜炎的表现；但也有患脊椎骨髓炎或硬膜外脓肿、化脓性关节炎或骨髓炎的报道。
体外药敏实验提示，伏立康唑和两性霉素B可抗嘴突脐孢，两者或联用可作为初始治疗，必要时辅以神经外科手术。
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