玻璃体腔注射阿柏西普治疗DME疗效观察
近期眼科药物阿柏西普（Aflibercept）注射液获FDA批准，用于糖尿病性黄斑水肿的治疗，这是该药物在美国获批的第三个适应证。此前，阿柏西普注射液被批准用于新生血管性年龄相关性黄斑变性和视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗。对于阿柏西普在糖尿病性黄斑水肿的疗效与安全性，来自美国、欧洲、日本和澳大利亚多个临床中心的研究者们，首次比较了单独使用VEGF抑制剂和单独使用激光治疗DME的效果，结果发表在了年11月刊的《Ophthalmology》上。
研究背景
糖尿病常见的并发症有视网膜病变、微血管瘤、血视网膜屏障功能障碍和毛细血管微循环障碍，这些并发症进而导致糖尿病性黄斑水肿（DiabeticMacularEdema，DME）的发生，最终影响视力。局部激光光凝是DME的标准治疗方法，糖尿病视网膜病变早期治疗研究（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy，ETDRS）证实其可以减少微血管瘤的渗出和毛细血管无灌注区域的面积，从而减轻视力损害。相较于ETDRS研究，糖尿病性视网膜病变临床研究网络（DiabetesRetinopathyClinicalResearchNetwork，DRCR.net）试验采用了改良激光治疗方式，在1年时视力提高≥15个字母的患者比例更高。近期RISE/RIDE研究表明，玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）治疗已经逐步替代局部激光光凝，并成为累计黄斑中央的黄斑水肿的主要治疗方式。每月注射抗VEGF。
阿柏西普由人VEGF受体1、2关键域构成，与人免疫球蛋白G1结合，与VEGF-A的结合力是贝伐单抗和雷尼单抗的倍。
方法
每位患者仅选1眼纳入研究。所有眼按照1：1：1的比例随机分配至三个组：前5个月每月行剂量为2mg的IAI，之后每四周行IAI（2q4组）；前5个月每月行剂量为2mg的IAI，之后每八周行IAI，期间随访时注射安慰剂（2q8组）；首次行黄斑激光光凝，之后每次随访注射安慰剂（激光组）。治疗48周后，在52周时测量主要结果。此后按照原来的治疗剂量和频率继续至周。第3年时激光治疗组眼按照病情需要接受IAI治疗。
所有治疗组的研究眼在12周时评估激光再次治疗的需求。如果临床上存在明显的黄斑水肿（视网膜增厚，或距离黄斑中心凹μm范围内有硬性渗出，或有超过1个分区且≥1个视盘面积的视网膜增厚，并累及黄斑中心凹1个视盘范围），且激光有显著效果，2q4和2q8组的研究眼接受“假”激光治疗，激光组接受“真”激光治疗，但两次治疗间隔≥12周。
所有治疗组的研究眼从治疗后24周开始，如果出现DME加重引起视力丧失，连续两次随访视力降低≥10个字母，或任意一次随访视力较最佳时下降≥15个字母且最佳矫正视力低于基线者，则进行补救治疗。补救治疗为2q4和2q8组的研究眼接受“真”激光治疗，激光组接受5次剂量为2mg的IAI，每四周注射1次，之后为每八周注射1次。
测量结果
有效性的主要结果为基线至52周时的BCVA的ETDRS字母改变量。次要结果：（1）视力增加≥10个字母的眼的比例；（2）视力增加≥15个字母的眼的比例；（3）ETDRS糖尿病性视网膜病变严重程度分级（DiabeticRetinopathySeverityScale，DRSS）评分改善两个等级以上眼的比例；（4）黄斑中心凹厚度（CentralSubfieldThickness，CST）较基线时的改变量；（5）国立眼科研究所视功能问卷调查25项（NationalEyeInstituteVisualFunctionQuestionnaire-25，NEIVFQ-25）近距离活动评分较基线的改变量；（6）NEIVFQ-25远距离活动评分较基线的改变量。
结果
主要和次要结果
VISTA研究中，IAI治疗的2q4组和2q8组的基线BCVA均优于激光组。BCVA较基线时的改变量平均值为+12.5±9.5个字母（2q4组）和+10.7±8.2个字母（2q8组），而激光组为+0.2±12.5个字母（P＜0.01）；VIVID研究中，BCVA改变量平均值为+10.5±9.5个字母（2q4组）和+10.7±9.3个字母（2q8组），而激光组为+1.2±10.6个字母（P0.01）（见图1A）。如果将补救治疗后的结果纳入分析，IAI治疗组和激光组间平均视力改变量的差别仍有显著性（见图1B）。两个研究中无论既往是否有抗VEGF治疗史，IAI治疗的两组BCVA改变量相近，且均明显优于激光组。
两研究中，在52周时较基线视力提高≥10和≥15个字母的患眼，IAI治疗组更多。较基线视力提高≥10个字母的患眼比例，VISTA研究中，2q4组为64.9%，2q8组为58.3%，而激光组为19.5%（P＜0.01）；VIVID研究中，2q4组为54.4%，2q8组为53.3%，而激光组为25.8%（P＜0.01）（见图1C）。较基线视力提高≥15个字母的患眼比例，VISTA研究中，2q4组为41.6%，2q8组为31.1%，而激光组为7.8%（P＜0.01）；VIVID研究中，2q4组为32.4%，2q8组为33.3%，而激光组为9.1%（P＜0.01）（见图1C）。较基线视力下降≥15个字母的患眼比例，VISTA研究中，2q4组为0.6%，2q8组为0.7%，而激光组为9.1%；VIVID研究中，2q4组为0.7%，2q8组为0%，而激光组为10.6%。较基线视力无任何下降的患眼比例，VISTA研究中，2q4组为94.2%，2q8组为92.7%，而激光组为57.1%；VIVID研究中，2q4组为94.1%，2q8组为91.9%，而激光组为62.9%。
DRSS评分中下降≥两个等级患眼比例，IAI治疗组明显优于激光组，VISTA研究中，2q4组为33.8%，2q8组为29.1%，而激光组为14.3%（P＜0.01）；VIVID研究中，2q4组为33.3%，2q8组为27.7%，而激光组为7.5%（P＜0.01）（见图2A）。52周时CST较基线有明显的改善，VISTA研究中的2q4组减少了（.9±.7）μm，2q8组减少（.1±.5）μm，而激光组减少（73.3±.7）μm（P＜0.01）；VIVID研究中的2q4组减少了（.0±.6）μm，2q8组减少（.4±.9）μm，而激光组减少66.2±.0μm（P＜0.01）（见图2B）。NEIVFQ-25评分中，VISTA研究中仅2q4组与激光组有显著差异（9.0±20.6vs5.4±20.4，P＜0.05），而在VIVID研究中各治疗组评分相近。
不良反应
所有治疗组眼部相关和非眼部不良反应的总体发生率相近。各个治疗组间眼部严重的不良反应的发生频率和类型均无临床差异。未发现眼内炎或是眼内炎征象（如前房积脓）的患者。基于总注射次数的眼内炎症反应的发生率为，VISTA研究中2q4组0.2%（4例/1,次注射），2q8组0.1%（1/1,），激光组为0.5%（1/）；VIVID研究中2q4组0.2%（4/1,），2q8组0.4%（5/1,），激光组为0.7%（1/）。所有激光组患者均在接受IAI前已出现眼内的炎症反应。
对于非眼部的严重不良反应，部分不良反应IAI治疗组发生率稍高，如充血性心力衰竭和贫血；部分激光组较高，如急性心肌梗死和骨关节炎，但无明显的趋向性。
各治疗组间的非眼部严重不良反应和血栓栓塞的总体发生率相近。血管性死亡人数2q4组、2q8组和激光组均为2人。每组总死亡人数分别为2、4和2人，即2q8组有2例为非血管性死亡，死因为B细胞淋巴瘤和肺肿瘤。各组间的死亡率和死因无显著差异。
结论
治疗52周时，IAI治疗在结构和功能恢复上明显优于激光治疗，2q4和2q8治疗效果相近，且患者对IAI的耐受性较好。
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