COFDF2015关于抗VEGF治疗
编者按：在中国眼底病论坛·第十六届全国眼底病学术会议召开之际，诺华公司于年3月5日在上海世博中心举办了“抗VEGF治疗卫星会”，此次会医院黎晓新教医院马志中教授主持，并荣幸邀请到了约翰·霍普金斯大学的NeilBressler教授、医院的医院的戴红教授对新生血管性AMD（nAMD）治疗的新进展进行介绍，同时分享了抗VEGF治疗预后的影响因素以及安全性的解析，期望能帮助医生更深入地解析nAMD诊治，更好地为广大患者服务。
抗VEGF药物治疗nAMD的新进展
NeilM.Bressler教授约翰·霍普金斯大学
抗VEGF治疗的最佳方案
如今，抗VEGF药物治疗是nAMD的最有效治疗方案。MARINA研究小组进行了一个多中心、双盲、安慰剂对照的长达两年的临床试验，对nAMD患者进行每月0.5mg雷珠单抗、0.3mg雷珠单抗以及安慰剂治疗，研究发现无论一年还是两年的随访中，接受雷珠单抗治疗组的患者视力提高≥15个字母的比例显著高于安慰剂组，说明雷珠单抗的治疗是有效的而且是持久的。对于抗VEGF药物的注射时间和频率，国际上一直有两种观点：一种是每月注射一次，另一种是每月注射一次共3个月+PRN。为了解决这个问题，三项大型临床试验CATT研究、HARBOR研究和VIEW研究进行了长达两年的探索，研究发现，对于接受雷珠单抗和阿柏西普治疗的患者，如果能够每个月密切监测病情，根据病情需要及时治疗，是能够避免视力下降的结局；但是对于接受贝伐单抗治疗的患者，PRN治疗方案，视力丢失的风险将更大。
对于nAMD或者黄斑水肿的患者，如果治疗效果不佳而放弃治疗，其后果将是怎样？Bressler教授就这个问题进行了病例讲解，如果患者治疗后，效果并不是很明显，视力没有提高，从而放弃治疗，半数这样的患者在不久的将来，都将会有视力显著下降的结局。
抗VEGF治疗与地图状萎缩的关系
临床观察发现，对于有玻璃膜疣的患者进行抗VEGF治疗，其地图状萎缩可能会发展或者恶化。CATT研究报道18.3%的患眼接受抗VEGF治疗后，发生了视网膜地图状萎缩。这个研究结果引起了学术界的热议，然而AREDS研究报道，对于进行补品口服的AMD患者或者未接受治疗的AMD患者，在5年内有11%的患眼发生了地图状萎缩，但是并没有人怀疑补品的口服与地图状萎缩相关。针对这一问题，约翰·霍普金斯大学的Erika等人进行的相关的试验研究，他们入组了81例湿性AMD的患者进行了长达3.5年的抗VEGF治疗，结果发现5%的患眼在CNV病灶重叠之处出现了地图状萎缩，10%在CNV病灶以外出现地图状萎缩，提示在治疗之前就有地图状萎缩的存在，对于之前没有地图状萎缩的眼，并没有观察到新的萎缩出现。此外对于其他非AMD疾病进行抗VEGF治疗，例如静脉阻塞所引起的黄斑水肿，并没有地图状萎缩出现的报道。因此，玻璃体腔内注射抗VEGF可能与地图状萎缩相关，但绝不是其发生的原因。
抗VEGF药物治疗的预后影响因素
医院
抗VEGF药物治疗是临床nAMD患者的一线治疗方案，影响抗VEGF药物疗效的临床因素有很多，主要分为患者基线特征、病变类型、OCT和自发荧光（AF）的体征以及既往治疗情况。患者的年龄越小，视力提高的可能越多，首发CNV症状到开始治疗的时间越短，视力预后将越好。MARINA研究以及ANCHOR研究表明，病灶面积越小，视力提高越多，病灶面积每增加1DA，视力提升的幅度将减小3.54个字母；病灶离中心凹越远，对中心凹视网膜组织结构破坏越小，视力预后越好。
OCT是湿性黄斑变性诊断以及疗效检测的重要检查手段。最新的OCT可以观察到椭圆体区（IS/OS）,它是视网膜光感受器细胞内节的外侧段，若IS/OS结构越完整，那么患者的预后视力将会更好。相比于IS/OS，外界膜与视力预后更加相关，外界膜是在光感受器细胞内节或胞体等严重破坏后才会中断，其结构越完整，预后视力将更好。黄斑中心凹厚度是早期预测视力下降的敏感指标，中心凹厚度越厚，视力越差，并且它的变化均早于视力改变，但是Gerding等人发现黄斑中心凹厚度与最终的视力无关。AF检查结果的正常程度也可以预测预后视力。正常眼底的自发荧光是均一的背景自发荧光，黄斑部自发荧光逐渐减弱。AF增强提示脂褐素在RPE中过量堆积，AF减弱说明RPE持续地死亡。RPE的状态能够影响光感受器细胞的功能，从而导致视力的改变，研究发现早期中心凹高AF往往预示着预后视力不佳。CNV的血管分型也显著影响着抗VEGF的疗效。对于粗大血管为主的CNV，联合PDT治疗效果好，对于以毛细血管为主的CNV，抗VEGF的治疗效果好。此外，多项大型多中心研究表明，抗VEGF前三个月的治疗即初始治疗反应是1年视力获益的主要来源，即初始治疗反应提示药物的敏感性和有效性。
抗VEGF药物的安全性——警惕眼内炎
许迅教授医院
眼内炎是一种预后很差的严重眼内炎症疾病，分为感染性眼内炎和无菌性眼内炎，其诊断和治疗对于患者的安全非常重要。玻璃体腔内注射是一种侵入手术，有发生眼内炎的风险，20项研究的综述分析表明，玻璃体腔内注射发生眼内炎的风险为0.03%。真实世界的大样本数据——美国两个医保数据库也对眼内炎的发生有一定的阐释作用。其中一个医保数据库是根据患者首次观察到眼内炎来进行记录，数据分析发现，每次玻璃体腔内注射雷珠单抗，发生眼内炎的风险是0.64次，每次阿柏西普玻璃体腔内注射，发生眼内炎的风险是1.06次，比雷珠单抗高65%。VERO分析表明阿柏西普引起的眼内炎风险更高。WK研究分析也支持一次阿柏西普注射引起眼内炎的风险大于雷珠单抗注射。
玻璃体腔内注射抗VEGF+药物引起眼内炎的原因主要与三点有关：注射操作、Fc片段以及药物的质量。研究表明规范化玻璃体腔注射操作流程减少感染性眼内炎。Fc片段可以与受体结合，激活补体，介导炎症反应，可能增加非感染性眼内炎症的发生。药物中不溶性颗粒能够增加眼内炎发生的风险，雷珠单抗严格按照USP眼内注射制剂标准，严格控制不溶性颗粒的数量。
总的来说，对于玻璃体腔内注射抗VEGF药物手术来说，眼内炎发生虽然罕见，但需要被重视，真实的世界大样本数据显示，雷珠单抗治疗的眼内安全性好，这与其不含Fc片段、可靠的药物质量有关。
总结
对于nAMD的患者，抗VEGF治疗是最有效的一线治疗方案。对患者进行个体化分析，重视眼内炎等并发症对于每个患者和医生来说都是至关重要的。此次会议上国内外著名的眼底专家就nAMD治疗的新进展进行了详细的讲解与讨论，对影响患者预后的多项因素进行深刻的剖析，并且对眼内炎并发症的发生提出预防和解决方案，期望能有助于广大眼科医师加深抗VEGF治疗的认识，从而提高患者的生活质量。
来源：《国际眼科时讯》编辑部
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