抗菌药物超说明书用法专家共识十二
中国医药教育协会感染疾病专业委员会
中华结核和呼吸杂志编辑委员会
中国药学会药物临床坪价研究专业委员会
通信作者：刘又宁
中华结核和呼吸杂志年6月第38卷第6期
《儿童呼吸在线》主编申昆玲
伏立康唑
伏立康唑（voriconazo1e）属于吡咯类抗真菌药，其对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、足放线菌属、镰刀菌属及氟康唑耐药的念珠菌属均有效。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。
一、说明书摘要
1.国内批准的适应证：
（1）侵袭性曲霉病，非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症；
（2）对氟康唑耐药的念珠菌属引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）；
（3）由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于患有进展性、可能威胁生命的感染患者。
2.用法用量：（1）静脉滴注：成人和青少年用药：负荷剂量为6mg/kg·次，1次/12h，第1天；维持剂量4mg/kg·次，1次/12h。（2）口服：成人和青少年用药：负荷剂量mg（体重≥40kg）或mg（体重40kg），1次/12h，第1天；维持剂量mg/次（体重≥40kg）或mg/次（体重40kg），1次/12h。3.注意事项:（1）CrCL50m1/min，静脉改口服或停药。肾脏替代治疗患者:4mg/kg·次,口服,1次/12h。（2）轻到中度肝硬化患者（Chi1d-PughA和B）的负荷剂量不变,但维持剂量减半。（3）该药通过细胞色素P同工酶代谢（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4）,与这些同工酶的抑制剂或诱导剂合用时需监测药物浓度。
二、超说明书用药
（一）超适应证
1.组织胞浆菌病:7年IDSA指南推荐其作为治疗组织胞浆菌病的二线备选药物,证据仅来源于有限的治疗成功的病例报告（C级）。
2.中枢神经系统芽生菌病:虽然目前证据仅限于病例报告和回顾性研究,但因为伏立康唑对中枢神经系统较好的通透性和对芽生菌较好的体外抗菌活性,8年IDSA指南推荐其用于中枢神经系统芽生菌病的序贯治疗和两性霉素B不能耐受时的替代治疗,用法是～mg/次,1次/12h,疗程至少12个月,或至脑脊液恢复正常（B级）。
3.球孢子菌菌病:8年IDSA推荐其可用于治疗球孢子菌菌属感染引起的脑炎（B级）。回顾性研究结果显示,伏立康唑可能对某些难治性球孢子菌菌病患者有效（C级）。
4.隐球菌病:根据年IDSA隐球菌病诊治指南的推荐,伏立康唑（～mg/次,1次/12h,疗程10～12周）可用于隐球菌病复发患者的挽救性巩固治疗（B级）。对于无免疫抑制的肺隐球菌病患者,伏立康唑（mg/次,1次/12h,口服）可作为无法使用氟康唑（无法获得氟康唑或使用氟康唑有禁忌）时的备选药物之一,证据来源为非RCT临床试验（C级）。
5.中性粒细胞缺乏伴发热患者疑似侵袭性念珠菌感染的经验性治疗:9年IDSA指南推荐伏立康唑可用于中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌感染的经验性治疗,具体方案为6mg/kg·次,1次/12h,第1天,继而3mg/kg·次,1次/12h（B级）。
一项入选了例疑似侵袭性真菌感染的中性粒细胞缺乏持续发热患者的国际多中心、随机对照临床试验结果显示,伏立康唑和两性霉素B脂质体经验性治疗的成功率分别为26.0%和30.6%,但伏立康唑治疗组突破性真菌感染的发生率明显低于两性霉素B脂质体治疗组1.9%,5.0%,P=0.02）（B级）。
6.过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）:8年IDSA曲霉病诊治指南推荐,对于不能耐受伊曲康唑的过敏性支气管肺曲霉病患者可选用伏立康唑（mg/次,1次/12h,口服）治疗（C级）。一项观察性研究结果显示,伏立康唑可能有助于改善ABPA的哮喘控制和降低其严重程度（C级）。7.暗色丝状菌病:年ESCMID和ECMM联合发布暗色丝状菌病诊治指南,推荐伏立康唑（mg/d）用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿、角膜炎、肺部感染、脑脓肿（单药或与棘白菌素、氟胞嘧啶联用）、骨和关节感染、播散性感染、复发性过敏性鼻窦炎以及预防单个皮下结节继发播散性感染（均为C级证据）。
8.造血干细胞移植后真菌感染的预防:9年美国血液和骨髓移植协会（AmericanSocietyforB1oodandMarrowTransp1antation,ASBMT）推荐伏立康唑4mg/kg·次,1次/12h,静脉滴注,或者mg/次,1次/12h,口服可用于预防造血干细胞移植后念珠菌感染和侵袭性曲霉感染（B级）。
（二）超用药途径
局部或角膜基质层间注射:一项随机临床试验结果提示,局部外用1%或者角膜基质层间注射50μg/0.1m1伏立康唑（两组均持续局部给予5%纳他霉素,1次/4h直到溃疡愈合）治疗顽固性真菌性角膜炎3个月,95%（19/20）局部用药和80%（16/20）基质层间注射患者治愈。且局部用药的视力改善更佳（B级）。
（王睿）
泊沙康唑
泊沙康唑（posaconazo1e）是新的吡咯类抗真菌药，通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌活性。属脂溶性药物，高脂饮食增加其吸收，抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。
一、说明书摘要
1.目前国内已经批准的适应证：（1）预防侵袭性曲霉和念珠菌感染：适用于13岁及以上因重度免疫缺陷而导致感染风险增加的患者，包括接受HSCT后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。（2）治疗口咽念珠菌病：包括伊曲康唑和（或）氟康唑耐药的口咽念珠菌病。
2.用法用量：必须在进餐期间服用本品。推荐的用量为：（1）预防侵袭性真菌感染：mg（5m1），1次/8h，疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。（2）口咽念珠菌病：第1天的负荷剂量为mg（2.5m1），1次/12h，之后mg（2.5m1），1次/d，疗程13d。（3）对伊曲康唑和（或）氟康唑耐药的口咽念珠菌病：mg（10m1），1次/12h，疗程根据患者基础疾病的严重程度和临床应答而定。
3.注意事项：轻度至中度肾功能受损、透析后的患者及肝功能障碍患者不需要进行剂量调整。
二、超说明书用药
（一）超适应证
1.曲霉病的治疗：（1）侵袭性曲霉病：在欧州泊沙康唑已被批准用于两性霉素B及其脂质制剂、伊曲康唑或或棘白菌素类（米卡芬净和阿尼芬净）治疗无效的侵袭性曲霉病的补救治疗（A级），初始剂量：mg，1次/6h，病情稳定后改为mg，1次/12h，口服，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。（2）过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：8年IDSA曲霉病诊治指南推荐，对于不能耐受伊曲康唑的过敏性支气管肺曲霉病患者，可选用泊沙康唑（mg，1次/12h）治疗（C级）。一项观察性研究结果显示，泊沙康唑可能有助于改善ABPA的哮喘控制并降低其严重程度（C级）。（3）曲霉导致的心内膜炎、心包炎和心肌炎：8年IDSA曲霉治疗指南建议，曲霉性心内膜炎患者在接受人工瓣膜置换术后，应终生口服伏立康唑或泊沙康唑，以防止感染复发（C级）。英国抗微生物化疗学会年成人心内膜炎诊治指南建议泊沙康唑（mg，1次/12h）可作为治疗曲霉性心内膜炎的备选药物之一，但临床证据有限（C级）。（4）曲霉性腹膜炎：IDSA8年霉病治疗指南将泊沙康唑列为治疗曲霉性腹膜炎的备选药物之一（C级）。（5）皮肤曲霉病：IDSA8年曲霉病治疗指南将泊沙康唑列为治疗由播散性曲霉继发的皮肤病损的备选药物之一（C级）。
2.隐球菌病：（1）隐球菌病复发：对于隐球菌病复发，IDSA年隐球菌病诊治指南建议，在重新完成诱导治疗和复发菌株的体外药敏试验后，泊沙康唑（mg，1次/6h或mg，1次/12h）是挽救性巩固治疗可选择的药物之一（C级）。（2）肺隐球菌病（非免疫抑制患者）：IDSA年隐球菌病诊治指南建议，对于非免疫抑制肺隐球菌病患者，如果氟康唑无法获得或有使用禁忌时，口服泊沙康唑（mg，1次/12h）是可以选择的替代药物之一（C级）。
3.毛霉病：ESCMID和ECMM联合发布的毛霉病诊治指南推荐：对于初治的毛霉病患者，泊沙康唑（mg，1次/6h或mg，1次/12h）是可选的一线治疗药物之一（B级）；对于初治失败（初治药物疗效不佳或对初治药物不能耐受）的毛霉病患者，泊沙康唑（mg，1次/6h或mg，1次/12h）可作为首选的挽救性治疗药物（A级）；粒细胞缺乏患者或移植物抗宿主病患者暴露于毛霉病高发环境时，泊沙康唑（mg，1次/8h）可用于预防毛霉感染（A级）。4.趾甲真菌病：一项多中心、随机对照、盲法设计的临床研究比较了不同剂量、不同疗程泊沙康唑及特比荼芬治疗趾甲真菌病的疗效，结果显示，接受泊沙康唑治疗48周的各组痊愈患者的比例显著高于安慰剂对照组，泊沙康唑mg/d治疗24周组（54.1%）及mg/d治疗24周组（45.5%）治愈率均显著高于特比荼芬治疗组（37%）（B级）。
5.球孢子菌菌病：欧州药品管理局（EMA）批准泊沙康唑可用于两性霉素B、伊曲康唑或氟康唑治疗失败或不能耐受以上药物的球孢子菌菌病患者的治疗（A级）。一项多国医疗机构参加的、开放性的临床研究结果显示，15例两性霉素B治疗无效的肺部或播散性球孢子菌菌感染患者，在口服泊沙康唑mg/d后，11例患者治疗成功（C级）。
6.中枢神经系统真菌感染：一项多国多中心、开放临床试验的研究结果显示，73.6%（39/53）中枢神经系统感染的患者口服泊沙康唑有效，其中48%（14/29）的隐球菌性脑膜炎患者治疗成功，40%（6/15）的患者病情稳定，1例（1/3）脑曲霉病患者部分缓解（C级）。
7.暗色丝状菌病：年ESCMID和ECMM联合发布的暗色丝状菌病诊治指南推荐泊沙康唑（mg/d）用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿、角膜炎、着色真菌病、免疫缺陷或低下患者下呼吸道感染（包括肺炎、肺结节和支气管病变）、不能于术切除的脑脓肿（单用或与棘白菌素和氟胞嘧啶联用）、骨和关节感染、播散性感染（均为C级证据）。
（王睿）
卡泊芬净
卡泊芬净（caspofungin）是第一个批准上市的棘白菌素类抗真菌药物,对念珠菌属、曲霉属具有较好的抗真菌活性,并可抑制肺孢子菌菌生长,对隐球菌属无效,为浓度依赖性抗真菌药物。
一、说明书摘要
1.目前国内批准的适应证：（1）经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者的可疑真菌感染；（2）治疗念珠菌血症以及念珠菌感染导致的腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染；（3）治疗食道念珠菌病；（4）治疗对其他药物无效或者不能耐受两性霉素B、两性霉素B脂质体、唑类抗真菌药等患者的侵袭性曲霉病。
2.用法用量：本品应静脉滴注,成人推荐首日负荷剂量为70mg/次,随后50mg/d,最大推荐剂量为70mg/d。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和真菌学进展情况而走。老人、肾功能不全、轻度肝功能不全、血液透析者均无需调整剂量；中度肝功能不全在给予首次70mg的负荷剂量之后,剂量调整为35mg/d。3.注意事项：对重度肝功能不全尚无临床经验。
二、超说明书用药
（一）超适应证性真菌病：
1.侵袭性真菌病的预防：（1）预防HSCT患者继发侵袭性真菌病；意大利GITMO指南推荐用于异基因HCST患者预防曲霉感染；ESCMID推荐卡泊芬净用于异基因HSCT粒细胞减少期预防侵袭性念珠菌感染；中国侵袭性真菌感染工作组推荐其为HSCT患者预防侵袭性真菌感染的初级预防药物（C级）。（2）预防细胞毒性化疗后粒细胞缺乏患者继发侵袭性真菌感染：IDSA念珠菌病治疗指南和加拿大AMMI念珠菌病指南推荐卡泊芬净用于化疗后粒细胞缺乏患者预防侵袭性念珠菌感染。德国血液学和肿瘤学学会指南、欧洲白血病感染会议（ECIL）推荐卡泊芬净用于恶性血液病化疗后粒细胞缺乏期患者预防侵袭性真菌感染（C级）。一项随机、非盲单中心临床研究比较了伊曲康唑和卡泊芬净（86例,例）在恶性血液肿瘤患者中预防真菌感染的效果,认为卡泊芬净是预防真菌感染可供选择的药物之一（C级）。（3）预防ICU高危患者继发侵袭性念珠菌病或念珠菌血症：根据ESCMID指南的推荐,以下两种情况可用卡泊芬净预防侵袭性念珠菌病或念珠菌血症：近期腹部大于术且并发胃肠道穿孔或吻合口瘘；接受机械通气治疗、住院时间≥3d、接受抗生素治疗、留置中心静脉导管且伴有肠外营养、血液透析、外科大于术、胰腺炎、使用糖皮质激素、免疫抑制等附加危险因素中的至少1项（B级）。
2.曲霉性腹膜炎：IDSA指南推荐卡泊芬净可作为经验性和早期治疗的抗菌药物（C级）。
3.侵袭性念珠菌心内膜炎：英国抗感染化学治疗学会（BSAC）推荐卡泊芬净为念珠菌心内膜炎的一线药物（B级）；ESCMID推荐卡泊芬净可用于治疗自体瓣膜念珠菌心内膜炎（C级）以及不能接受外科于术治疗的人工瓣膜念珠菌心内膜炎（B级）；IDSA推荐用于自体瓣膜心内膜炎（C级）；加拿大AMMI指南推荐用于心内膜炎非中性粒细胞减少者一级预防和治疗药物（C级）。
4.骨髓炎和关节炎：ESCMID推荐卡泊芬净治疗念珠菌感染导致的关节炎（C级）、骨髓炎和椎间盘炎（B级）。加拿大AMMI指南推荐卡泊芬净可作为治疗念珠菌骨髓炎的备选药物之一。IDSA指南推荐卡泊芬净作为治疗念珠菌感染导致的化脓性关节炎和骨髓炎的备选药物之一（C级）。
5.肺孢子菌肺炎（pneumocysticcariniipneumonia,PCP）：拉丁美洲及葡萄牙语系国家多国专家肺孢子菌菌病研讨会上,提出卡泊芬净联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶可能是治疗PCP比较有效的方案之一（C级）。
6.毛霉病：年ESCMID和ECMM联合发布的毛霉病诊治指南推荐两性霉素脂质制剂联合卡泊芬净是治疗毛霉病的一线治疗方案之一（C级）。
7.心血管念珠菌病：桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）推荐卡泊芬净（50～mg/d）可作为心血管念珠菌病(心内膜炎、心肌炎、心包炎）的首选药物之一(C级）。
8.念珠菌眼内炎:桑福德抗微生物治疗指南(热病指南）推荐常规剂量卡泊芬净为治疗念珠菌眼内炎的备选药物之一(C级）。
9.口咽部念珠菌病:桑福德抗微生物治疗指南(热病指南）推荐卡泊芬净可作为治疗口咽念珠菌病的备选药物之一(C级）。
(二）超剂量
国际多中心、随机、双盲临床试验(例）比较了高剂量(mg/d）和标准剂量(70mg首剂后50mg/d）卡泊芬净治疗成人侵袭性念珠菌病的疗效和安全性,结果显示卡泊芬净高剂量组与标准剂量组药物相关不良反应的发生率和主要疗效指标均无显著性差异(B级）。在一项卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病单剂量递增E期临床研究中,46例患者分别接受了70mg/d(9例）、mg/d(8例）、mg/d(9例）和mg/d(20例）4种剂量治疗,疗程中位数为24.5d,结果显示,最高剂量mg时患者仍能很好耐受,未出现剂量依赖性毒性,而其有效率与既往文献报的伏立康坐和两性霉素B脂质体相似(C级）。
（王睿）
米卡芬争
米卡芬净(micafungin）是第2种棘白菌素类抗真菌药物,对念珠菌属、曲霉属均具有抗菌活性,也可抑制肺孢子菌菌属,对隐球菌属无效,为浓度依赖性抗真菌药物。
一、说明书摘要
1.目前国内已经批准的适应证:由曲霉和念珠菌引起的下列感染:真菌血症、呼吸道真菌病及胃肠道真菌病。
2.用法用量:本品应静脉滴注,成人推荐的剂量50～mg,1次/d。对于严重或难治性曲霉病/念珠菌感染者,根据患者情况剂量可增加至mg/d。轻、中度肝肾功能不全患者无需调整剂量。
二、超说明书用药
(一）超适应证
1.侵袭性真菌病预防:美国FDA和欧盟EMA均已经批准米卡芬净用于预防侵袭性白色念珠菌病,适用人群为异基因HSCT患者、中性粒细胞个/μ1且持续≥10d的粒细胞减少患者(包括恶性肿瘤化疗和使用免疫抑制剂患者等）,用药剂量为50mg/d,用药应持续至粒细胞缺乏恢复后至少1周(A级）。
国际骨髓移植登记组(CIBMTR）、美国国立骨髓登记中心(NMDP）、欧洲骨髓移植协会(EBMT）、美国骨髓移植协会（ASBMT）、加拿大骨髓移植组（CBMTG）、IDSA、美国医疗保健流行病学学会（SHEA）等推荐其作为预防持续性中性粒细胞缺乏患者曲霉或耐氟康唑念珠菌属感染的首选药物，也可作为异基因HSCT患者和自体HSCT接受者（存在或可疑以下情况：如中性粒细胞缺乏、急性应激引起黏膜受损、移植、近期使用嘌呤类似物时）预防真菌感染的备选药物（B级）。德国血液肿瘤学会指南推荐米卡芬净（50mg/次·d）用于异基因HSCT患者移植前（B级）、移植后（C级）预防真菌感染；欧洲感染和白血病指南（ECIL-9）推荐米卡芬净（50mg/次·d）用于异基因HSCT患者，血液病粒细胞缺乏期患者预防真菌感染（C级），推荐米卡芬净（mg/次·d）经验性治疗中性粒细胞降低伴发热患者（C级）；IDSA指南推荐米卡芬净（mg/次·d）经验性治疗非中性粒细胞降低患者可疑侵袭性念珠菌病（C级），推荐米卡芬净（50mg/d）用于化疗药物引起的粒细胞降低患者预防真菌感染（A级）。意大利GITMO指南推荐用于有念珠菌感染（B级）或霉菌感染风险（C级）的异基因HSCT患者的预防；NCCN指南（年）推荐用于异基因HSCT患者粒细胞缺乏阶段（B级）和具有黏膜炎的自体HSCT患者预防真菌感染（C级）。
2.心血管念珠菌病：桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）推荐米卡芬净（～mg/d）为心血管念珠菌病（心内膜炎、心肌炎、心包炎）的首选药物之一（C级）。
3.念珠菌眼内炎：桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）推荐米卡芬净（mg/d）为念珠菌眼内炎的备选药物之一（C级）。
4.口咽部念珠菌病：桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）推荐米卡芬净（mg/d）为口咽念珠菌病的备选药物之一（C级）。
（王睿）
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
刘又宁赞赏
