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康柏西普玻璃体腔注射联合黄斑格栅样激光光

本文原载于《中华眼底病杂志》年第2期

黄斑水肿(ME)是导致非缺血型视网膜分支静脉阻塞(BRVO)视力下降的主要原因[1];黄斑格栅样激光光凝,玻璃体腔注射长效糖皮质激素曲安奈德(TA)、抗血管内皮生长因子(VEGF)药物是目前ME治疗的主要方法。黄斑格栅样激光光凝能有效减少视网膜血管的渗漏,从而减轻ME[2,3]。但视力改善有限并且可产生旁中心暗点;部分患者在其治疗后仍存在持续的ME[4]。玻璃体腔注射TA存在疗效不持久,需多次注射以及注射后眼压升高等问题。雷珠单抗、贝伐单抗等抗VEGF药物玻璃体腔注射能有效治疗BRVO继发的ME[5,6,7];联合激光光凝较单纯抗VEGF药物治疗效果更好[8]。但雷珠单抗、贝伐单抗作用靶点单一,药物作用持续时间短,需多次重复注射[9]。我国自主研发的抗VEGF药物康柏西普具有同时作用多靶点、亲和力强、持续时间长、治疗费用低等优点,但目前其对BRVO继发ME治疗的临床观察报道仍然较少。我们对一组非缺血型BRVO继发ME患眼行康柏西普玻璃体腔注射联合或不联合视网膜激光光凝治疗,对比观察患眼视力、ME的变化情况。现将结果报道如下。

1 对象和方法

前瞻性随机对照临床研究;所有患者均遵循自愿原则并签署知情同意书。年7月至年4月在我院眼科临床检查确诊的非缺血型BRVO继发ME患者90例90只眼纳入研究。其中,男性48例48只眼,女性42例42只眼;均为单眼。年龄46~75岁,平均年龄(51.25±12.24)岁;病程5~17d。

所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、荧光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)检查。采用标准对数视力表进行BCVA检查;采用Goldman眼压计测量眼压;采用德国海德堡公司眼底血管造影仪进行常规FFA检查;观察视网膜静脉充盈时间,荧光素遮蔽渗漏以及黄斑区荧光素积存等异常影像情况。采用德国海德堡公司OCT仪进行常规OCT检查;观察黄斑区反射形态,测量黄斑中心视网膜厚度(CMT)。

纳入标准:(1)主诉视力下降、视物遮挡或视物变形;(2)眼底检查,受累静脉纡曲扩张、出血渗出;(3)FFA检查,视网膜静脉充盈时间延迟,受累静脉血管壁着染,荧光素渗漏,毛细血管扩张纡曲,出血遮蔽荧光,晚期黄斑区荧光素积存,不伴无灌注区;(4)OCT检查,视网膜弥漫性增厚,黄斑区反射暗区。以FFA检查显示黄斑区荧光素积存,OCT检查显示黄斑中心1个视盘直径范围内视网膜增厚并存在反射暗区判断为ME[10]。排除标准:(1)患有糖尿病视网膜病变、视网膜血管炎、视神经疾病等其他眼部疾病者;(2)确诊或怀疑浅前房、青光眼或高眼压者;(3)曾接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或TA者;(4)既往有视网膜激光光凝治疗史者;(5)既往接受过内眼手术者;(6)FFA检查显示为缺血型BRVO者;(7)不接受治疗方案或不能按时随访者。

采用随机排列表将患者随机分为康柏西普联合黄斑格栅样激光光凝治疗组(Ⅰ组)、单纯黄斑格栅样激光光凝治疗组(Ⅱ组)、单纯康柏西普治疗组(Ⅲ组),均为30例30只眼。Ⅰ组30例中,男性16例,女性14例;Ⅱ组30例中,男性15例,女性15例;Ⅲ组30例中,男性18例,女性12例。三组患者之间性别构成比比较,差异无统计学意义(P=0.);三组患眼之间BCVA、CMT值比较,差异均无统计学意义(F=0.、0.,P=0.、0.)(表1)。

Ⅰ、Ⅲ组患眼均在无菌层流手术室按内眼手术操作常规进行玻璃体腔注射。采用29G1ml注射器于患眼玻璃体腔注射10.0mg/ml康柏西普0.05ml(含康柏西普0.5mg)。玻璃体腔注药后第二天复诊。Ⅰ组患眼于玻璃体腔注药物后第三天行黄斑区格栅样激光光凝。Ⅰ、Ⅱ组患眼均采用美国科医人公司多波长激光机,参照文献[11]方法行黄斑区格栅样激光光凝。激光功率90~mW,曝光时间0.1s,光斑直径μm,Ⅰ级光斑,光斑间距约1个光斑直径。

治疗后1周,1、3、6个月复查,采用治疗前相同的设备和方法行BCVA及OCT检查。根据首次治疗后1个月的复查结果决定是否需重复治疗。与前次就诊时情况比较,患者主诉视力下降或视物变形加重,OCT检查发现CMT增厚超过μm,Ⅰ、Ⅲ组患眼玻璃体腔重复注射相同剂量的康柏西普治疗,Ⅱ组患眼按首次治疗方法与激光参数补充激光光凝治疗。

治疗后6个月时复查BCVA、OCT、FFA,观察视力、CMT值、视网膜无灌注区以及新生血管等变化情况。对比分析三组患眼之间BCVA、CMT值变化异同、接受治疗的次数以及与药物和治疗相关的并发症发生情况。

应用SPSS19.0统计学软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差(x±s)表示。三组患眼之间同一时间点BCVA、CMT值比较行单因素方差分析;组间患眼BCVA、CMT比较行SNK-q检验;描述变量行χ2检验。α=0.05,P0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗后1周,1个月时,三组患眼BCVA均较治疗前提高。其中,Ⅰ、Ⅱ组患眼之间BCVA比较,差异有统计学意义(t=4.,P0.);Ⅰ、Ⅲ组患眼之间BCVA比较,差异无统计学意义(t=2.,P=0.20)。三组患眼之间治疗后3、6个月BCVA比较,差异无统计学意义(t=–1.、–1.、0.,P=0.、0.、0.)。治疗后6个月时,Ⅰ、Ⅱ组患眼之间BCVA比较,差异有统计学意义(t=4.,P0.);Ⅰ、Ⅲ组患眼之间BCVA比较,差异无统计学意义(t=–0.,P=0.)(图1)。

治疗后1周,1个月时,三组患眼平均CMT值均较治疗前下降,差异有统计学意义(t=–12.08、–10.91、–8.24,P0.)。Ⅰ组患眼治疗后1、3个月时平均CMT值比较,差异无统计学意义(t=1.,P=0.);治疗后6个月时CMT较治疗后3个月时降低,差异有统计学意义(t=4.,P0.)。Ⅱ组患眼治疗后1周,1个月时CMT下降程度较Ⅰ组患眼低,差异有统计学意义(t=–4.、–3.,P0.、0.)。Ⅰ、Ⅲ组患眼之间治疗后不同时间点CMT值比较,差异无统计学意义(t=0.、1.、–1.、–1.,P=0.、0.、0.、0.90)。Ⅲ组患眼治疗后3个月时CMT较治疗后1个月时增厚,但差异无统计学意义(t=1.,P=0.)(图2)。

Ⅰ组患眼平均玻璃体腔注射次数为(1.20±0.41)次,其中接受2次注射6只眼;Ⅲ组患眼玻璃体腔注射次数为1~4次,平均玻璃体腔注射次数为(2.23±1.04)次,其中接受2~4次注射22只眼。Ⅲ组患眼玻璃体腔再注射次数较Ⅰ组患眼多,差异有统计学意义(P0.)。Ⅱ组患眼行黄斑格栅样激光光凝平均次数为(1.43±0.63)次,其中接受2次激光光凝治疗9只眼,接受3次激光光凝治疗2只眼。Ⅰ、Ⅱ组患眼平均激光能量分别为(96.05±2.34)、(.41±6.85)μV;两组患眼之间平均激光能量比较,差异有统计学意义(P=0.)。

所有患眼治疗过程中均未出现眼内炎、虹膜红变、视网膜脱离等与药物和治疗相关的并发症。Ⅰ组患眼中,玻璃体腔注射后1d发生高眼压1只眼,眼压32mmHg(1mmHg=0.kPa);Ⅲ组患眼中,行第2次玻璃体腔注射后1d发生高眼压1只眼,眼压29mmHg。均经常规降眼压药物治疗后,眼压恢复正常。治疗后6月FFA检查,所有患眼视网膜未见无灌注区和新生血管,病变范围未见扩大。

3 讨论

视网膜激光光凝通过直接封闭视网膜毛细血管和微动脉瘤,提高视网膜的氧压,小动脉收缩变窄,黄斑区灌注压减小,从而达到治疗ME的目的[10]。同时激光光凝还有利于清除病变的视网膜色素上皮细胞,重建新的血视网膜屏障。但是激光光凝为有创性治疗,治疗后患眼常伴有视野缺损、对比敏感度下降,甚至视力损伤等改变,因此对视觉功能的恢复具有一定影响。同时激光光凝瘢痕的形成需要一定时间,对ME的控制有一个过程。研究表明,激光光凝治疗ME消退的速度不及玻璃体腔注射抗VEGF药物快[12]。本研究结果显示,黄斑格栅样激光光凝、玻璃体腔注射康柏西普单独或联合治疗均能减轻非缺血性BRVO继发的ME。但在治疗后1周、1个月复查时,Ⅱ组患眼CMT降低的速度和程度均较Ⅰ、Ⅲ组患眼慢和轻;治疗后1周,1、3、6个月平均BCVA也较Ⅰ、Ⅲ组患眼差。因此,我们推测视网膜激光光凝治疗ME早期视功能恢复受限,与ME消退的速度相对缓慢有关,而后期视力的影响主要与激光光凝导致的损伤有关。

VEGF在视网膜静脉阻塞继发ME的病理生理变化中发挥重要作用,抗VEGF药物治疗对BRVO患眼视力改善和促进ME吸收的作用已得到肯定[13,14,15]。但雷珠单抗存在作用靶点单一、用药频次较多、且治疗费用昂贵等问题。国产康柏西普是应用生物工程技术生产的重组融合蛋白,其核心区域是由人VEGF受体(VEGFR)1中的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3、4与人免疫球蛋白Fc片段经融合而成,是全人源化氨基酸序列,可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子。因此,康柏西普可以穿透进视网膜而发挥作用,且具有多靶点、强亲和力、长作用时间等优点[16,17]。本研究结果显示,单纯玻璃体注射康柏西普能快速降低CMT,其效果优于单纯视网膜激光光凝。但是由于抗VEGF药物在眼内发生代谢,ME仍存在复发,需重复注射治疗。本研究中,Ⅲ组患眼平均玻璃体腔注射次数为(2.23±1.04)次,其中22只眼接受2~4次注射。而Ⅰ组患眼平均玻璃体腔注射次数为(1.20±0.41)次,仅6只眼接受了2次注射。联合治疗可显著减少玻璃体腔注射次数,差异有统计学意义。其原因是随着激光光凝瘢痕的形成,视网膜渗漏减少,同时视网膜氧耗降低,眼内VEGF的产生随之减少。

ME的程度对激光光凝治疗时能量的选择具有较大影响,严重ME往往会导致激光光凝时光斑反应不足,因此治疗需要提高激光能量,并有可能增加光凝次数,从而增加视网膜损伤。采用联合治疗,玻璃体腔先注射抗VEGF药物以减轻ME,在随后进行的视网膜激光光凝中可以选择使用更低的能量。本研究中,Ⅰ组患眼采用的激光能量较Ⅱ组患眼明显降低。治疗后6个月时,Ⅰ组患眼BCVA、CMT差异与Ⅲ组患眼均无统计学意义。因此,康柏西普联合视网膜激光光凝能同时发挥抗VEGF药物和激光光凝两种治疗方法的优势,弥补不足,最大程度减少激光能量对黄斑功能的破坏。

康柏西普联合视网膜激光光凝能快速、有效、稳定、安全的治疗非缺血性BRVO继发的ME,并能减少注药次数和降低注药风险。但是,本研究观察时间相对较短,仍需更大样本量和长时间观察结果评估治疗的远期疗效。

参考文献(略)

(收稿日期:-08-26)

(本文编辑:江影唐健)

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